A los diez y nueve años de edad viajó a Bogotá para matricularse en el Colegio de San Bartolomé, donde estudio filosofía, botánica y derecho.

Restrepo regresó a Antioquia a fines de 1812 y en enero de 1813 es nombrado asesor por su padre José Miguel Restrepo, que en ese momento ocupaba la gobernación.

Este mismo año es nombrado por el Congreso Nacional miembro del triunvirado que debía ejercer el poder ejecutivo, formado además por Manuel Rodríguez Torices y Custodio García Rovira pero no acepta y es remplazado por José Miguel Pey.

Sin embargo, decidió regresar después de unos meses, y volvió a Rionegro ante el gobernador español Francisco Warleta.

Lograda la independencia con la Batalla de Boyacá, Bolívar nombra a Restrepo gobernador de Antioquia, con el apoyo, como jefe militar, del Coronel José María Córdova.

En 1821 Restrepo renunció a la gobernación para ocupar su curul como diputado al Congreso de 1821.