Portus murió en 1581 y al hacerlo recomendó a Isaac, con solo 22 años, como su sucesor.

Allí se casó dos veces, siendo su segunda mujer Florence Etiennes, la hija de Henri Estienne, el erudito-impresor.

Casaubón buscó ayuda para cultivar su conocimiento en eruditos extranjeros pues Ginebra, la metrópoli del calvinismo, recibía una multitud constante de visitantes.

Nunca se conocieron, pero mantuvieron una larga correspondencia que demuestra su mutua admiración, estima y creciente amistad.

Casaubon empezó a ver la redacción de los libros griegos como un trabajo más apto para él.

En Ginebra había escrito algunas notas sobre Diógenes Laercio, Teócrito y el Nuevo Testamento.

Cuando salió de Montpellier ya estaba ocupado con su magnum opus, su redacción y comentario sobre Athenaeus.

['Casaubon no debería haber implicado en la conferencia sobre Du Plessy; fue un burro entre monos, un hombre docto entre los ignorantes'.]

Al concurrir con esta decisión, Casaubon afirmó las sospechas de los protestantes que, como su amigo, Canaye du Fresne, estaba contemplando la abjuración.

Desde entonces, se convirtió en el objeto de las esperanzas y miedos de las dos religiones; los católicos le prodigaba argumentos; los ministros protestantes insinuaba que fue preparando a abandonar una causa perdiendo, y solo regateando su precio.

Ofertas le vinieron de varios cuadros, incluyendo Nimes, Heidelberg y Sedán, Ardenas.

Sus amigos Lect y Giovanni Diodati desearon, en vez de esperaron, hacerle volver a Ginebra.

Los católicos le dijeron que podría ser profesor, solo si renunciaba al protestantismo.

Para le retiene dominado, la reina regente, Marie de Medici rechazó que su biblioteca fuera mandada a Inglaterra.

Casaubon estaba mortificado especialmente por el comportamiento de Sir Henry Wotton hacia sí mismo, tan inconsistente a su intimidad pasada.

Aunque Sir Henry Savile le trató con condescendencia ostensiblemente, Casaubon no pudo ayudar que sospechar que Savile había persuadido a Richard Montagu a prevenir el libro de Casaubon sobre Baronius.

No solo Joannes Eudaemon, Heribert Rosweyd y Scioppius (Gaspar Schoppe), sino un escritor decente, amistoso a Casaubon, Andreas Schott de Amberes, añadió a la insinuación que Casaubon había vendido su conciencia para el oro inglés.

La causa más seria de incomodidad en Inglaterra fue que su tiempo ya no era el suyo propio.

La edición de Polibio, en la que había pasado mucho labor, dejó no terminada.

Los Exercitationes in Baronium son solo un fragmento del gran crítico que contempló; fracasó en presentar el personaje no crítico de la historia de Baronius, y solo tuvo un éxito moderado, incluso entre los protestantes.

Su correspondencia (en latino) fue finalmente colectada por Theodorus Janssonius van Almeloveen (Róterdam, 1709), quien prefijó a las cartas una biografía cuidosa de Casaubon.

Pero este editor docto holandés solo leyó extractos del diario de Casaubon.