La creación del III se acordó en 1940 durante el Primer Congreso Indigenista Interamericano, celebrado en Pátzcuaro, Michoacán.
La preocupación sobre la situación de la población indígena en América se externó durante la Octava Conferencia Internacional Americana, donde en su resolución XIII convocó a un congreso para discutir las políticas indigenistas que deberían llevarse a cabo en el continente americano.
De todos los países ratificantes, solo México y Estados Unidos tenían una política previa para poblaciones indígenas.
[8] Una vez consolidado el III, este buscó implementar las políticas indigenistas en los países miembros.
John Collier, quien había impulsado la creación del III en Estados Unidos, fue destituido en 1944 de su puesto.
[6] En 1947, el Instituto Nacional Indigenista (INI) fue creado en México, en parte, por influencia del III.
En conjunto con el INI y la UNESCO, el III puso en marcha el Plan Piloto en el Valle del Mezquital.
[10] Durante los años en que el III estuvo en funcionamiento, el instituto mantuvo una constante actividad editorial que se materializó en libros, manuales, informes, folletos y publicaciones periódicas donde colaboraron muchos de los antropólogos más destacados de América Latina y de Estados Unidos a mediados del siglo XX, como fueron Manuel Gamio, Juan Comas, Gonzalo Aguirre Beltrán, John Collier, Leslie White, entre otros.