La manzana descrita también albergaba la plaza de Santa María la Mayor, en su extremo occidental.

[1]​ Sin duda esta historia es del todo incierta, en tanto que no hay restos romanos que indiquen poblamiento alguno en la zona, y menos aún de una ciudad de suficiente envergadura como para haber albergado semejante templo.

En el siglo XVII, Jerónimo de Quintana, en la primera descripción exhaustiva de la iglesia, cita algunos elementos antiguos como lápidas con inscripciones que él cree romanas, pero que probablemente fueran del siglo XI o XII.

La iglesia se conoce hoy en día por diversas descripciones, dibujos, grabados y otras manifestaciones que han llegado hasta nuestros días, permitiéndonos trazar un recorrido por las diversas morfologías que presentó a lo largo de su historia.

A mediados del siglo XIX la iglesia presentaba en la estructura principal una mezcla de mampostería y ladrillo típica del arte mudéjar toledano, con una serie de dependencias anejas, como capillas y otros en diferentes estilos, que confieren un aspecto muy irregular.

Igualmente, el crucero presentaba una cúpula con una linterna baja también de estilo barroco.

En el ático se hallaba una pintura de Alonso Cano representando a San Isidro sacando a su hijo del pozo, según la tradición hagiográfica por intercesión de la virgen venerada en el templo.

De esta pintura —El milagro del pozo, actualmente en el Museo del Prado—, muy elogiada en su época, dice Ponz: «un extranjero tunante que se decia limpiador y restaurador de pinturas, la refregó de tal manera no hace muchos años que, quitándole la flor del colorido, la echó a perder».

Así, en varias ocasiones se cita esta capilla como lo único que merece la pena de todo el conjunto.

A lo largo de los siglos siguientes la nobleza madrileña construye capillas sepulcrales para sus enterramientos.

Estas obras supondrán un cambio radical en la apariencia del templo, ya que se incorporarán casetones y otros ornamentos.

Desde principios del siglo XVI y hasta el reinado de Felipe IV hubo un cierto interés, nunca materializado, por convertir esta iglesia en colegiata o catedral.

Al mismo tiempo se acometía el mencionado ensanche y rectificación de la calle Mayor, lo cual hacía del todo insalvable la pequeña parroquia.