Trujillo se constituyó desde su fundación como la ciudad más importante del norte medio del virreinato y como punto intermedio entre la Ciudad de los Reyes, establecida como capital del virreinato, y la ciudad de San Miguel de Piura; además, su puerto natural, "Huanchaco", caleta de pescadores ubicada en el actual distrito del mismo nombre, fue el punto articulador con los emplazamientos españoles ubicados en Panamá.
En consecuencia, en el año 1577 se creó el Obispado de Trujillo mediante bula papal emitida por el papa Gregorio XIII.
Luego de ello, durante todo lo que restaba del siglo XVI e incluso hasta inicios del siglo XVII, la construcción de templos tuvo un gran auge en la ciudad, los mismos que se mantienen hasta la actualidad.
Ante esto, inició un movimiento que buscó el traslado de la ciudad hacia el oeste.
Este movimiento encontró resistencia en los miembros del clero, quienes se negaron a dejar sus templos.
Hacia fines del siglo XVII, se presentaron grandes sequías y plagas que minaron la rica agricultura de la zona, causando una gran crisis económica en la ciudad, cuyo principal soporte económico era la producción de alimentos para el virreinato.
Formento tomó como base el diseño realizado por Leonardo Da Vinci para la ciudad italiana de Florencia.
La muralla fue concebida de forma elíptica para ahorrar costos en su construcción, la que se culminó en 1689.
La portada de Mansiche ubicada hacia el norte, daba paso al camino real.
La portada de la Sierra, llamada así por el camino que conducía a esta región.
Finalmente la portada de Moche daba acceso para las personas que venían desde el sur.
A partir de la segunda década del siglo XVIII, Trujillo adquirió mayor importancia en el ámbito regional debido a la inundación ocurrida en 1720 que causó la desaparición de la ciudad de Saña, ubicada en el actual departamento de Lambayeque y que había ganado importancia debido a los problemas que enfrentó Trujillo durante el siglo anterior.
En 1784 se crea la Intendencia de Trujillo manteniendo la misma zona de influencia que el inicial corregimiento de Trujillo y contó además con la franquicia del cercano puerto de Huanchaco; en 1779, se amplió el territorio de la intendencia que llegó a tener nueve partidos que fueron Trujillo, Lambayeque, Piura, Cajamarca, Huamachuco, Chota, Moyobamba, Chachapoyas, Jaén y Maynas, es decir casi todo el norte del Perú actual; su primer intendente fue Fernando Saavedra.
Si bien la discusión sobre la independencia del Perú se daba en la ciudad de Lima debido a las influencias políticas que en ella habitaban, la discusión en Trujillo tuvo manifestaciones más evidentes.
Como un homenaje a la ciudad y a su participación en el proceso de independencia peruana, el médico y poeta peruano José Manuel Valdez, en 1822, escribió: De igual manera, debido al papel preponderante que Trujillo tuvo una vez iniciada la guerra por la independencia, tanto a nivel económico como político, el mismo José de San Martín afirmaría:
En los años 1840, la arquitectura de la ciudad tuvo un cambio, optándose por el estilo neoclásico europeo y, hacia fines del siglo XIX, fue influida por el romanticismo francés e inglés; los que se manifestaron en la construcción de nuevas casas republicanas y en la reconstrucción de antiguos solares.
Si bien no fue escenario de la batalla, Trujillo aportó tropas para la defensa nacional.
Durante este lapso, el desarrollo de la ciudad y su economía se estancaron.
[18] Para finales del siglo XIX, ya habían desaparecido las cinco portadas de la ciudad así fue que durante esta época, la muralla fue destruida y se permitió el crecimiento de la ciudad, esta expansión urbana permitió el establecimiento de los barrios Chicago, la Unión y Pedro Muñiz.
Dentro de estas obras, el prefecto Temístocles Molina convocó a un concurso internacional para la construcción del Monumento a la Libertad, decidiéndose construir, el modelo del escultor alemán Edmund Möeller.
Asimismo se dio inicio a la construcción de viviendas y zonas residenciales ubicadas en las afueras del centro histórico.
Con la incursión del Gobierno Revolucionario de las Fuerzas Armadas en 1968 se produjeron cambios como la reforma agraria que generó graves estragos en la producción y economía de la región.
Según Fidel Jaramillo, representante del Banco Interamericano de Desarrollo, el BID escogió a esta ciudad como el primer piloto en América Latina para desarrollar una iniciativa inédita.
Actualmente el BID está desarrollando los proyectos pertinentes en coordinación con la Municipalidad provincial de Trujillo.