En 1528 Juan Álvarez y Ramón de la expedición de Sebastián Gaboto, realizó el mismo recorrido llegando según algunos autores hasta donde hoy se encuentra la ciudad de Concordia, desde donde regresó al no poder superar los escollos del Salto Chico y fue luego muerto por los indígenas.
Otros autores niegan su existencia o le dan otro nombre.
En 1624 el gobernador Francisco de Céspedes redujo a grupos chanáes entrerrianos y los trasladó a la isla del Vizcaíno, creando una reducción franciscana que es el antecedente más remoto de Santo Domingo Soriano.
Regresó a Buenos Aires con el padre Roque González de Santa Cruz y el cacique Nezá.
Una gran creciente del río al año siguiente destruyó el establecimiento, así como también la comunidad de Yapeyú.
Entre 1778 y 1782 la zona quedó efectivamente poblada e integrada en las Misiones, cuyo límite sur se hallaba en el arroyo Yeruá.
El 15 de noviembre de 1811, cuando a raíz del tratado firmado con el virrey Francisco Javier de Elío, las tropas enviadas a la Banda Oriental debieron abandonar dicho territorio, el gobierno de Buenos Aires nombró al coronel José Artigas Teniente Gobernador, Justicia Mayor y Capitán del Departamento Yapeyú y sus partidos, con residencia en Santo Tomé.
Cinco meses después se trasladaron al Campamento del Ayuí (en la parte norte de Concordia), entonces territorio misionero.
Durante su gestión como gobernante misionero, Artigas no tuvo oportunidad de trasladarse ni de conocer Santo Tomé, pueblo donde se había fijado su residencia.
De hecho Salto Chico, en lo que hoy es Concordia, se convertirá transitoriamente en la capital misionera.
El despoblamiento drástico ocurrido en toda la alta cuenca del Uruguay produjo también la desaparición de los pueblos y postas que servían de apoyo al camino tradicional.
Solicitud planteada por el cura vicario Mariano José del Castillo, quien asistió como diputado representante de Mandisoví.
Se trataba de la extinguida San Antonio del Salto Chico.
4°: La Iglesia se edificará en medio de una telas calles de la Plaza con el frente al Oriente y en el otro costado que mire a su frente, se señalará el sitio que servirá para Comandancia y Casa de justicia, dando a cada uno la extension precisa para sus edificios y demás usos.
La villa fue luego repoblada al regresar sus pobladores huidos a Concepción del Uruguay en abril de 1844.
Cuando Garibaldi atacó Concordia Quinteros le hizo frente con una pequeña fuerza de milicianos, logrando rechazarlo, pero murió en los enfrentamientos.
En 1850 unos 20 inmigrantes de Escocia se radicaron en las cercanías de Concordia, en el Distrito Yuquerí, pero poco después se dirigieron hacia el sur del país.
[12] Para controlar y evitar el contrabando, Urquiza estableció como único puerto habilitado a la barra del arroyo Yuquerí Grande.
De esta manera se salvaron las dificultades del Salto Grande, primero, y las de todo el tramo medio del Uruguay, después, al llegar un ramal a Posadas.
Bajo el auspicio de Justo José de Urquiza Concordia recibió numerosa inmigración europea: en 1857 y 1859 llegaron inmigrantes suizos, en 1878 alemanes del Volga.
En 1908 Concordia quedó unida con Buenos Aires, a través de un ferrocarril que utilizaba ferry boat en Puerto Ibicuy.
En 1915 los ferrocarriles Entre Ríos y Nordeste Argentino establecieron una administración unificada con sede en Concordia.
Las líneas eran operadas por la Compañía Anglo Argentina de Electricidad (luego renombrada como Compañía de Electricidad del Este Argentino), que contaba con 8 coches Birney fabricados por Brill.