Hipoxia tumoral
Con el fin de apoyar el crecimiento y la proliferación continua en entornos hipóxicos difíciles se ha descubierto que las células cancerígenas alteran su metabolismo.
Un cambio particular en el metabolismo, conocido históricamente como el efecto Warburg, se produce en altas tasas de gloculosis tanto en células cancerosas normóxicas como hipóxicas.
La fosfoglucosa isomerasa (PGI, por sus siglas en inglés) es una enzima citosólica catalizadora,ç con funciones tanto en la glucólisis como en las vías de la gluconeogénesis.
La regulación alostérica de la glucólisis mediante la fructosa-2,6-bisfosfato permite a las células cancerosas mantener un equilibrio glucolítico para satisfacer sus demandas bioenergéticas y biosintéticas.
La enolasa 1, también conocida como enolasa-α, está codificada por el gen ENOA que es responsable de convertir el 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato durante la gloculosis.
Aunque las funciones exactas de las modificaciones postranslacionales no se han esclaricido totalmente, se muestran patrones entre ciertos tipos de células cancerosas que sugieren pueden tener una influencia importante en la función, la localización y la inmunogenicidad.
En todos los niveles, la sobreexpresión de la enolasa 1 inducida por la hipoxia puede tener un papel importante en los tumores hipóxicos, incluyendo un claro incremento en la respiración anearóbica.
Se ha demostrado que la piruvato-quinasa convierte el fosfoenolpiruvato en piruvato formando ATP a partir de ADP.
La piruvato-quinasa M2 tiene una actividad metabólica regulada por modificaciones postranslacionales que incluyen la acetilación, la oxidación, la fosforilación, la hidroxilación y la sumoilación.
Se ha demostrado que la conocida quinasa extracelular regulada por señal extracelular activada por EGFR (ERK2) y la proteína quinasa asociada a la muerte se unen y fosforilan directamente la piruvato-quinasa M2, lo que conduce a un aumento de la actividad en la vía glucolítica.
En condiciones hipóxicas localizadas en un tumor sólido, la piruvato-quinasa M2 desempeña un papel importante fomentando la producción de energía anearóbica.
La sobreexpresión de estas proteínas se micd mediante el HIF-1 y altera completamente el metabolismo celular normal.
Estas enzimas catalizan la hidratación reversible del dióxido de carbono en bicarbonato y protones.
El lactato de las células tumorales hipóxicas es excretado al entorno circundante por la anhidrasa carbónica 9 y el intercambiador sodio-hidrógeno 1 MCT4.
Las células cancerosas aeróbicas locales se encargan de absorber este lactato formando una simbiosis metabólica.
El hialuronano es un polímero glicosaminoglicano crítico para mantener la integridad de la matriz extracelular y modular las interacciones célula-célula.
Finalmente, también vale la pena señalar que las concentraciones de lactato están positivamente correlacionadas con la radiorresistencia.
La anhidrasa carbónica 9 que participa en el mantenimiento de un pH intracelular ligeramente alcalino lo hace eliminando el carbonato del espacio extracelular y acidificando consecuentemente el entorno celular.
Las células cancerosas demuestran la capacidad de ser hipóxicas en un momento dado y aeróbicas en el siguiente.
En los casos en los que la glicólisis permanece altamente activa en condiciones normóxicas, el NADPH actúa como mediador de reacciones antioxidantes para proteger a las células del daño oxidativo.
Se ha demostrado que bajo condiciones hipóxicas las células obtienen radiorresistencia a través de mecanismos controlados por el HIF-1.
Se ha demostrado una conexión entre la hipoxia tumoral y la progresión metastásica mediante numerosas publicaciones.
Algunas compañías trataron de desarrollar medicamentos que se activan en ambientes hipóxicos (Novacea, Inc.
), mientras que otras actualmente están tratando de reducir la hipoxia tumoral (Diffusion Pharmaceuticals, Inc.
Varias compañías han tratado de desarrollar medicamentos que se activan en ambientes hipóxicos.
Las zonas hipóxicas de los tumores generalmente evitan los agentes quimioterapéuticos tradicionales y, a la larga, contribuyen su recaída.
La niacinamida, la forma activa de la vitamina B3, actúa como un agente quimioterapéutico y radio-sensibilizador al mejorar el flujo sanguíneo del tumor, reduciendo así la hipoxia tumoral.
Otro medicamento en desarrollo que está diseñado para reducir la hipoxia tumoral es el NVX-108 de NuvOx Pharma.
Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase Ib/II para el glioblastoma multiforme recién diagnosticado.
Los primeros resultados han mostrado una reversión de la hipoxia tumoral y el ensayo continúa progresando.
