Participó en la persecución del crucero de batalla alemán SMS Goeben y del crucero ligero SMS Breslau en el Mar Mediterráneo cuando estalló la guerra.
Pocos meses después él y su buque gemelo Invincible hundieron los cruceros acorazados alemanes SMS Scharnhorst y SMS Gneisenau durante la batalla de las Islas Malvinas.
El Inflexible bombardeó fuertes turcos en la campaña de los Dardanelos en 1915, pero resultó dañado por el fuego de respuesta y chocó contra una mina mientras maniobraba.
Tuvo que ser varado para evitar que se hundiera, pero lo arreglaron precariamente y lo enviaron a Malta Británica, y luego a Gibraltar para reparaciones más profundas.
Transferido posteriormente a la Gran Flota, dañó el crucero de batalla alemán SMS Lützow durante la batalla de Jutlandia en 1916 y vio explotar a su barco gemelo, el HMS Invincible durante la misma.