Sin embargo, cuando se convirtió al calvinismo al año siguiente, entró en una disputa legal prolongada con su primo luterano, el landgrave Luis V de Hesse-Darmstadt.

La primera orden de Guillermo fue obedecer el veredicto y gracias a una reforma monetaria, logró estabilizar la economía, e intentó reducir el peso de la deuda del landgraviato.

Cuando el emperador firmó la Paz de Praga en 1635 con numerosos príncipes protestantes, excluyendo a Guillermo, después Guillermo V firmó un tratado con Francia, lo que provocó que el emperador invadiera Hesse-Kassel.

Fue considerado como un enemigo del Sacro Imperio Romano Germánico, mientras que su primo, Jorge, fue nombrado administrador de Hesse-Kassel.

Sin embargo, en 1637, Hesse-Kassel estaba bajo ocupación militar y Guillermo, al no poder pagar la deuda externa, que ascendía a 2.5 millones de florines, perdió una parte de sus posesiones, y se vio obligado a escapar al exilio.

Otra hija, Emilia, se casó con Enrique Carlos de La Trémoille.