En 1538 heredó el Ducado de Gueldres de Carlos de Egmond lo que le supuso enfrentamientos con el Imperio, el ducado de su padre al morir este en 1539 y el de su madre en 1543, fusionando ambas posesiones.
El 16 de julio de 1542 sus tropas invadieron los Países Bajos de los Habsburgo iniciándose la tercera guerra de sucesión de Gueldres,[1] siendo derrotado por las tropas imperiales de Carlos V, teniendo que firmar el 7 de septiembre de 1543 el tratado de Venlo,[2] por el que tuvo que ceder al emperador el Ducado de Gueldres y el Condado de Zutphen.
Además de comprometerse a permanecer dentro de la Iglesia católica.
[3] Se casó con la joven Juana III de Navarra en 1541, pero el matrimonio, debido a exigencias políticas, fue anulado cuatro años más tarde.
El 18 de julio de 1546, se casó con María de Habsburgo-Jagellón, hija del emperador Fernando I de Habsburgo, con quien tuvo siete hijos: