Desde muy pequeña, tanto ella como su hermana Giuditta, recibieron lecciones de piano, solfeo y canto.

Fue así que la joven cantante entró al conservatorio de Milán en donde recibió clases del compositor Marliani.

En esta época temprana de su carrera la cantante firmó contrato con Lanari quien se convirtió en su agente.

La ópera fue recibida de manera fría la primera noche pero tras la segunda representación se convirtió en un éxito fenomenal.

La anécdota cuenta que mientras Giuditta Pasta cantaba Norma la Grisi le dijo a Bellini entre bastidores: “Cómo me gustaría cantar Norma” a lo que el compositor le respondió: “Espera veinte años y veremos”, la Grisi altiva le respondió: “Cantaré Norma a pesar de ti y en mucho menos de veinte años”.

Durante esta época la cantante ampliaría su repertorio hacia heroínas de un corte decididamente sopranil.

En 1834 debuta en Londres en el King’s Theatre como Ninetta en La Urraca Ladrona con gran éxito.

Con estos mismos artistas fundaría el así llamado Cuarteto Puritani que se presentaría en Francia e Inglaterra tanto en ópera como conciertos con enorme éxito.

Grisi dejó a su marido y se marchó con el conde Londonderry, con quien tuvo un hijo en 1839 en Londres, George Frederick Omrsby.

Fue educado en un internado inglés y cada vez que recalaba en la capital británica Grisi visitaba a su hijo en calidad de "tía".

Visitaban con frecuencia Italia, viviendo por temporadas en Villa Salviati, en Florencia, una propiedad que Mario había comprado en 1849.

En 1854 firmó un contrato con el empresario Hackett para presentarse en Estados Unidos en una gira que comprendía 70 representaciones por toda la costa este en un periodo de seis meses.

En 1866 reapareció como Lucrezia Borgia en un fiasco tal que la llevó a retirarse definitivamente de los escenarios.

El instrumento de la Grisi fue alabado por sus contemporáneos por la pureza y maestría con que la cantante lo manejaba.

En sus comienzos se mostró como una soprano del tipo Sfogato, en la línea de sus dos grandes contemporáneas: Giuditta Pasta y María Malibrán.

El crítico Henry Pleasants escribió sobre ella: “Su genio – Si es que no es una palabra demasiado fuerte – era más imitativo que creativo (…) Su calidad vocal y de belleza personal era superior a la de la Pasta o Malibran y sus presentaciones menos tendientes a ser alteradas ya sea por el esfuerzo o por algún accidente.

Desde una óptica moderna los ataques que la soprano recibió parecen injustificados y muchos de ellos sin una base sólida.

Siendo la Grisi una figura importante y en muchos roles su directa competencia es coprensible los celos que despertara.

Cuando la Grisi asumió roles como Fides en El Profeta o Valentina en Los Hugonotes la Viardot simplemente enfurenció.