Hijo de Organtino Orsini, que fue señor de Monterotondo, y de Costanza Savelli,[1]​ pasó sus primeros años en la corte florentina de Lorenzo de Médici, que estaba casado con su tía Clarice Orsini, educándose junto a su primo Giovanni bajo la guía de Gregorio da Spoleto, Urbano Valeriano o Demetrio Calcocondilas.

[3]​ En esta época de su vida se casó con Violante Orsini di Mugnano, con la que tuvo por hijos a Costanzo, Ottavio, Orso, Clarice y Cecilia, sin contar otro hijo natural, Annibale, que después fue arzobispo de Nicosia.

Tomó el estado eclesiástico tras quedar viudo cerca de 1517; ese mismo año su primo y antiguo condiscípulo León X le nombró protonotario apostólico, cardenal diácono con título de San Giorgio in Velabro, que dos años después cambió por el de Santa Maria in Cosmedin, y arcipreste de la Basílica Vaticana.

En los años siguientes fue, en distintos periodos durante los pontificados de Adriano VI y Clemente VII, administrador de las diócesis de Nicastro, Boiano, Fréjus y Rímini.

[4]​[5]​[6]​[7]​ Fallecido en Roma a los 61 años de edad, fue sepultado en la Basílica de San Pedro.