Aspiró al trono del Reino de Francia.
Este hecho provocó su destierro, a lo que él respondió estrechando sus lazos con Felipe II de España (tratados de Joinville en 1584 y Péronne en 1585).
Temeroso de su poder, Enrique III le prohibió entrar en París, obligándolo a permanecer en Champagne, pero Enrique llegó a la capital, donde fue recibido triunfalmente por los parisinos.
Tras el Día de las barricadas (1588), el rey tuvo que huir de París y nombró a Guisa Lugarteniente del Reino.
El rey lo convocó en Blois para los Estados Generales y allí lo mandó asesinar.