En viaje a su nuevo destino, se desposó por segunda vez en el Cuzco (1653) y fue recibido en su nuevo cargo el 20 de abril de 1654.

En su gobierno, impulsó la evangelización de los indígenas del Chocó.

El año siguiente, Manrique lo depone y lo confina a Cartagena de Indias.

Es citado por Ricardo Palma en su leyenda Un litigio original: "Entre el segundo marqués de Santiago D. Dionisio Pérez Manrique y Villagrán y el primer conde de Sierrabella D. Cristóbal Mesía y Valenzuela había, por los tiempos del virrey conde de la Monclova, una enemistad de mil demonios.

A no ser los jefes de ambas casas hombres que ya peinaban canas, de fijo que habría llegado la sangre al río.