En ese sector, el Imperio español ingresó y se instaló precariamente en un sector del territorio con epicentro en la región de Tucma, que sería castellanizado como «Tucumán», no pudiendo establecer plenamente su dominio debido a la resistencia diaguita que tuvo su apogeo en las Guerras calchaquíes (1560-1667).[n.

En 1536 los españoles fundaron una población precaria llamada Real de Nuestra Señora Santa María del Buen Ayre, que fue arrasada por los tehuelches septentrionales –conocidos también como querandíes o pampas.

[2]​ Uno de los marineros que habían desembarcado con Solís, quizá un muy joven grumete, Francisco del Puerto, fue protegido por los indígenas y salvó la vida, pero quedó en tierra cuando sus compañeros huyeron.

Al llegar la primavera, Magallanes continuó su recorrido por la costa patagónica y el 21 de octubre de 1520, tras sufrir una violenta tormenta que dispersó sus naves, descubrió la entrada del estrecho que lleva su nombre, al cual ingresó con viento a favor –situación poco frecuente– y logró cruzarlo.

Se cree que naves de su expedición, dispersadas por causa del temporal, podrían haber llegado a las islas Malvinas.

En su expedición viajó el cronista Antonio Pigafetta, autor de las primeras descripciones geográficas del país.

[7]​ En 1525 fray García Jofre de Loaísa dirigió una expedición que recorrió la Patagonia e incluso se establecieron brevemente en el puerto Santa Cruz para reparar dos naves.

Diego García de Moguer se demoró en Santa Catalina, pero decidió, al igual que Gaboto, alterar sus planes para internarse en el continente americano en busca del Rey Blanco y sus riquezas en plata.

[21]​ Por su parte, Ayolas llegó al Alto Perú, descubriendo la ansiada «Sierra del Plata» –en realidad el Cerro Rico de Potosí– a la que otra expedición española había arribado con anterioridad.

Por su extraordinaria riqueza en plata, Potosí se convirtió en el centro económico de la dominación española en América del Sur.

[30]​ También en el noreste existían poblaciones agricultoras, que sembraban sus cultivos en terrenos selváticos limpiados por medio de la roza: los guaraníes.

Inicialmente, Isabel autorizó su comercialización, pero cuatro días más tarde, por razones desconocidas, cambió de idea y ordenó suspender la venta.

Si bien el trato que se les daría nunca fue bueno, al menos no fue tan malo como otras poblaciones conquistadas, sobre las cuales los demás países europeos se arrogaron el derecho de exterminarlos, esclavizarlos o expulsarlos en masa de su territorio.

Ya en 1540, en pleno verano, Irala decidió que estaba suficientemente fuerte como para volver a intentar la ruta de la plata; pero los llanos chaqueños estaban tan inundados por las lluvias de verano que caminaron tres semanas con el agua a la cintura y sólo pocas veces encontraron tierra firme.

Pero además de más civilizado que los demás de la región, el pueblo diaguita era también muy agresivo y rechazaba ser sometido: los indígenas atacaron repetidamente la ciudad, obligando a Núñez del Barco a trasladarla nuevamente hacia el este en 1552.[n.

En 1589, los cabildos de Santiago del Estero, San Miguel del Tucumán y Córdoba costearon en común un procurador que se dirigiera a España, a reclamar que los servicios militares sólo fueran obligatorios para cada ciudad y su zona de influencia.

Si lograban vencer, alcanzaban su objetivo de vivir como nobles, pero no podían pensar en dejar una herencia.

La aparición de poblaciones mestizas rompía ese esquema, porque no se había establecido previamente qué lugar ocuparían.

Contra toda la lógica interna de los conquistadores, las indias también podían llegar a ser esposas legales, y dejar una descendencia que se presumía «blanca».

No tuvo seguidoras y terminó su vida ejecutada por orden del adelantado Alvar Núñez Cabeza de Vaca.

Durante el lustro siguiente, éste debió enfrentar sucesivos alzamientos de los guaraníes, que aplastó con crueldad.[n.

[94]​ En 1547, el papa Paulo III había fundado la Diócesis del Río de la Plata, con sede en Asunción.

El primer obispo nombrado por la Santa Sede a indicación del rey Carlos, fray Juan de los Barrios, naufragó en su viaje al Paraguay y renunció.

Treinta años más tarde, la ciudad se trasladó unos 200 km al oeste, hasta su ubicación actual.

Sus cabecillas eran siete jóvenes criollos –que aparentemente pretendían conservar sus privilegios de fundadores frente a los forasteros– que fueron derrotados y ejecutados.

[117]​ La Patagonia no volvería a ver intentos de poblamiento europeo hasta el último cuarto del siglo XVIII.

[125]​ Desde 1590 hasta 1594 misionó entre los indígenas más salvajes San Francisco Solano, que también se esforzó por moralizar y cristianizar las costumbres de los colonos españoles.

Al finalizar el siglo XVI, gran parte del territorio de la actual Argentina había sufrido un enorme cambio: la población indígena había iniciado un drástico descenso, que la llegada de nuevos pobladores europeos no alcanzaba a compensar.

El comercio era prácticamente inexistente, e incluso los materiales metálicos y ropas traídas desde España viajaban junto con sus usuarios.

[130]​ Las actividades económicas principales eran la agricultura y la ganadería; la primera estaba claramente en manos de siervos indígenas, repartidos en encomienda.