La colonia enfrentó numerosas dificultades durante su breve existencia, incluyendo la hostilidad de los nativos americanos, las epidemias y las duras condiciones climáticas.
En 1686, durante una de sus ausencias, el último barco se hundió, imposibilitándole a los colonos contar con los suministros y poniendo en riesgo la estabilidad colonial en el mar del Caribe.
Temiendo que la colonia francesa pudiera amenazar su control sobre la Nueva España y la parte meridional de América del Norte, autoridades ibéricas financiaron expediciones para encontrar y destruir el asentamiento.
Cuando por fin los restos de la colonia fueron descubiertos en 1689, los españoles enterraron las armas y quemaron los edificios.
Los franceses, por temor a que su territorio fuese vulnerable a los vecinos expansionistas, en 1681 enviaron al explorador René Robert Cavelier de La Salle en una expedición a lo largo del río Misisipi partiendo de la Nueva Francia, creyendo en un principio que encontraría una manera de llegar al océano Pacífico.
[2][5] Asimismo, sostuvo que un puñado de franceses podría invadir con éxito la Nueva España y aliarse con 15.000 nativos americanos, furiosos por haber sido esclavizados por los españoles.
El rey también proporcionó 100 soldados y tripulación completa para los navíos, así como fondos para contratar personal cualificado para unirse a la expedición.
La Salle, sin embargo, se vio obligado a comprar bienes para el comercio con los nativos americanos.
[8][12] Poco después de su partida, Francia y España habían cesado sus hostilidades y, por tanto Luis XIV no tenía ningún interés en el envío de refuerzos a La Salle.
Los contrastes entre los dos se intensificaron cuando llegaron a Santo Domingo y discutieron el lugar más adecuado donde deberían anclar.