Fue así como en 1916 monseñor Silva concretó estos planes y fundó el San Luis, cuyo primer director fue el padre alemán Florián Blümel, sacerdote de la Congregación del Verbo Divino que había llegado el mismo año junto con su amigo el padre Albino Seeger.

El Colegio San Luis abrió sus aulas aquel año a 20 estudiantes, que pronto aumentaron, en una casa ubicada en calle Baquedano 361.

El año 1922 comenzó a funcionar el colegio en un nuevo edificio construido por el arquitecto Cousiño Calavera en Baquedano con 14 de febrero, aunque no estaba aún completado: la fachada la terminarían tres años más tarde.

En 1923 nació en el Colegio la Academia Literaria Carlos Walker Martínez, que publicó cinco números de su revista Juventud.

En 1933 Osvaldo Gómez inició el Centro de Estudios Andrés Bello y al año siguiente el presbítero M. Moya fundó la Academia Literaria Abdón Cifuentes.

Por esos años, las matrículas alcanzaban un máximo de 572 alumnos, funcionaba una biblioteca con 300 libros y se practicaban varios deportes.

En 1935 el padre Blümel pidió al nuevo obispo, Alfredo Cifuentes Gómez, que buscara una congregación educacionista para hacerse cargo del colegio.

El himno del colegio, Todos unidos, fue compuesto en 1949 por dos jesuitas: Carlos Hurtado escribió la letra y Rafael Sánchez es el autor de la música.

A mediados del siglo pasado, la matrícula tuvo un crecimiento notable debido al éxito en los exámenes de bachillerato.

El San Luis se caracteriza por ser permanente protagonista en los diversos eventos deportivos escolares en que participa, sobre todo en fútbol, vóleibol, rugby y baloncesto, siendo esta última rama la que le ha dado el logro más importante en este ámbito, la obtención del título del Campeonato Nacional Escolar en 1995.