Su fecha de fundación data en torno a 1504, pero su primera regla no fue aprobada hasta 1578.

Desde Roma recibieron varios privilegios papales: [1]​ En 1789 la iglesia se declara en ruina y se derriba, trasladándose la cofradía a la del Salvador, donde permanecerá sólo un año para pasar al desaparecido templo de San Antón, en la calle de Simón Aranda.

Un documento del Archivo Municipal datado hacia 1800 relata cómo se celebraban las procesiones de Semana Santa.

La parroquia de San Esteban cerraba la procesión por estar la cofradía en su circunscripción.

Sabemos por Juan Agapito y Revilla que en 1912 la Cofradía mantenía su procesión el Viernes Santo.

Continuando con su espíritu caritativo, realiza diferentes eventos durante el año en los que recoge bienes de primera necesidad y colabora con asociaciones sin ánimo de lucro para tales fines.

Muestra clara influencia del tallado por Gregorio Fernández en 1620 para la Cofradía de la Vera Cruz.

En la actualidad sólo procesionan las tres primeras, en una reconstrucción propuesta en 1995 por el en aquél momento director del Museo Nacional de Escultura Luis Luna Moreno, quien ya había hecho una reconstrucción en 1986 para la exposición Gregorio Fernández y la Semana Santa de Valladolid.

Las restantes imágenes se encuentran en los depósitos del Museo a la espera de su restauración.

Tras un tiempo perdida, Juan Agapito y Revilla la descubrió en la parroquia de San Martín.

Desde su recuperación en 1967, tenía por destino la plaza de las Batallas, donde se celebraba un acto.

Hasta 2015, procesionaba sólo La Quinta Angustia, incorporándose a partir de aquél año los otros dos pasos.

En el contexto de la reforma procesional propuesta por el Obispo Auxiliar de Valladolid Luis Argüello, en 2022 se acordó trasladar el acto a la céntrica plaza del Salvador y que la Virgen volviera a salir sola.

A las 19 horas del Jueves Santo, la cofradía se dirige con sus tres pasos al Palacio de la Audiencia Provincial, en cuya fachada se produce el indulto de un preso.

Cuatro hermanos de la Cofradía acceden al interior del edificio con un hábito para el indultado, que sale a la calle como un cofrade más, manteniendo así el anonimato.

En el año 2001, debido a una importante restauración en las cubiertas y bóvedas, la Cofradía con la imagen titular se trasladó al cercano convento de las Descalzas Reales.