A diferencia de provincias como Perú o Nueva España, que experimentaron un rápido desarrollo constructivo, en Venezuela se realizó una arquitectura más modesta.

Durante el siglo XVI, la primera iglesia fue construida con materiales poco duraderos como paja, madera y barro, que progresivamente fueron cambiando por otros con mayor durabilidad.

Para 1720 la iglesia ya contaba con cinco naves y cuatro capillas laterales, sin embargo, en 1766 otro terremoto derribó parte de la Catedral.

En su fachada norte tiene 10 ventanas decoradas por vitrales que permiten la iluminación, así como dos entradas adicionales a la principal.

Anteriormente, en la parte sur de la Iglesia se encontraba el cementerio y la cárcel eclesiástica en lo que hoy en día es el Museo Sacro.

[7]​ La Iglesia, como institución central en la vida colonial, desempeñó un papel protagónico en el desarrollo de las artes, tanto en lo plástico como en lo musical.

[8]​ Para 1671 la actividad musical de la Catedral se había incrementado tanto que se contrató al primer Maestro de Capilla, el padre Gonzalo Cordero, a quien le sucedieron importantes músicos entre los que encontraremos –en el siglo XIX– a José Ángel Lamas, autor del Popule Meus (1801), una de las piezas musicales del período colonial más conocidas y que se sigue interpretando en la actualidad.