Nacido en el departamento de Durazno, se muda a Montevideo siendo un adolescente para cursar sus estudios secundarios.

Entre el 10 de abril y 8 de mayo de 1882 participó del primer Congreso Pedagógico instalado en América del Sur, el cual sesionó en Buenos Aires.

Además de María de Pena, los representantes uruguayos fueron Carlos María Ramírez, Jacobo Adrián Varela, Alfredo Vásquez Acevedo y Francisco Berra.

En 1911, el presidente José Batlle y Ordóñez lo designa como Ministro Plenipotenciario en Estados Unidos y posteriormente como Embajador uruguayo en Washington D. C.. Al estallar la Primera Guerra Mundial en el verano de 1914, en la que Uruguay se declaró neutral, Carlos María de Pena intentó influir en el gobierno uruguayo los años siguientes para que entrara en la guerra en el bando de los aliados, lo que no consiguió.

Sus restos fueron repatriados en un buque de guerra estadounidense.