Partía de la Ciudad de México, capital de la Nueva España, y pasaba por ciudades importantes como Pachuca, Hidalgo,Mineral del Monte, Querétaro, Guanajuato, Aguascalientes, San Luis Potosí, Zacatecas, Durango, Chihuahua, Ciudad Juárez y El Paso en Texas (ambas llamadas inicialmente "El Paso del Norte", o bajo el apodo que ahora solo le corresponde de manera oficial a la ciudad estadounidense: "El Paso"), y Las Cruces y Albuquerque en Nuevo México, antes de llegar a Santa Fe.

En aquellos años el comercio conectaba a los pueblos del valle de México con los del norte a través del intercambio de productos como la turquesa, la obsidiana, la sal y las plumas, de tal forma que para el año 1000 aproximadamente, el comercio se extendió desde Mesoamérica hasta las Montañas Rocosas.

Los investigadores Enrique Lamadrid, Jack Loeffer y Tomás Saldaña, cuentan la historia del Camino Real como el más antiguo de Norteamérica: En abril de 1598 —señalan los investigadores— «un grupo adelantado de soldados se pierde en el desierto al sur del Paso del Norte, buscando la mejor ruta al río Bravo.

El Camino Real de Tierra Adentro siguió una ruta marcada por el terreno: «La actividad volcánica y un clima inclemente labraron una tierra rica en depósitos de plata, cobre, oro, ópalos, turquesas y sal.

Inicialmente cuando la Corona española decide no abandonar la provincia de Nuevo México, ruinosa en todos los sentidos, sino mantenerla para no desamparar a los indios ya cristianizados, el virreinato de Nueva España organiza un sistema para abastecer regularmente las misiones, presidios y ranchos del norte.

En el otro extremo aparecían las sequías prolongadas, que hacían sufrir a hombres y animales.

Las tropas de los presidios hacían relevos para dotar al convoy de una protección adicional, y cuando la caravana se adentraba en las áreas más comprometidas, para pasar la noche los carros formaban un círculo con las personas y los animales dentro.

Durante el siglo XVIII los parajes a lo largo del Camino Real incrementaron significativamente.

Este intercambio se daba principalmente con las ciudades mineras de Chihuahua, Santa Bárbara y Parral.

España al mismo tiempo mantenía un monopolio con los productos de sus provincias del norte, así no se permitía el comerciar con la colonia francesa en Luisiana.

Para la segunda mitad del siglo XVIII, la frontera norte de la Nueva España representó un interés fundamental para el Imperio español y su política reformista, con la finalidad de asegurar la soberanía española sobre tan relevantes territorios, muy codiciados geopolíticamente por otras potencias europeas:[6]​ era pertinente una política conciliadora, sobre todo por la peligrosa presencia en la zona de ingleses y franceses, y una reconsideración del papel asignado al indígena, pues ya no sólo se quería que no hostilizase a los españoles, se convirtiera y se vinculase a los procesos económicos, sino que también participase en la defensa de la frontera.

El siglo XIX trajo muchos cambios tanto para México como a su frontera norte.

El Camino Real mantuvo un rol importante en este periodo, ya que los viajeros mantenían la comunicación sobre los eventos que acontecían en el centro del país en los pueblos y las villas en las provincias internas.

Durante y después de la independencia, el gobierno fue inestable y la lucha continua, los recursos que se enviaban a las provincias del norte se redujeron continuamente lo cual dio a la creación de rutas alternas.

Mientras Zebulon Pike estaba en esta ciudad, tuvo acceso a varios mapas de México y se enteró del descontento con la dominación española.

Al principio, los mercaderes estadounidenses fueron encarcelados por infiltrar contrabando en territorio mexicano, sin embargo la crisis económica del norte de México, dio a que se aceptara más y más este tipo de comercio.

En 1846, la disputa sobre la frontera texana entre México y los Estados Unidos dio a la subsecuente invasión estadounidense por las fuerzas militares de EE. UU.

En su travesía, muchos viajeros norteamericanos mantenían diarios y escribían a sus hogares acerca de lo que veían mientras se marchaban.

Los soldados inclusive mantenían notas de los productos, precios, y animales que se encontraban en sus travesías.

El Camino Real de Tierra Adentro quedó dividido para siempre entre 2 países, y con el tiempo perduraron sus historias mientras muchas otras quedaron perdidas; sin embargo su legado cultural es aún en nuestros días tangible.