Se encuentra sobre el lugar que ocupaba una antigua villa en la Vía Flaminia, de nombre Cale Umbra, a unos 40 kilómetros al norte de Helvillum, la actual Sigillo, y a unos 30 kilómetros al suroeste de Forum Sempronii, la actual Fossombrone.
En el siglo VII pasó a ser sede episcopal y en 774 fue parte de los dominios entregados por Pipino el Breve al papa.
Cagli se vio envuelta en numerosos enfrentamientos entre familias nobles italianas, siendo finalmente destruida en 1287 por el gibelino Trasmondo Brancaleoni como consecuencia de las guerras entre güelfos y gibelinos.
La ciudad fue reconstruida en 1289 y rebautizada como Sant'Angelo Papale por orden del papa Nicolás IV.
Desde ese momento, los Montefeltro conservaron Cagli como vicarios pontificios, cargo en el que fueron ratificados los sucesivos señores en los años posteriores.