Edificada entre el año 379 y el 386 por voluntad del obispo de Milán, san Ambrosio, fue construida en una zona en la que se había sepultado anteriormente a cristianos martirizados durante las persecuciones romanas.

También Ambrosio fue sepultado en esta iglesia que, a partir de entonces y en su honor, lleva su nombre.

Al ciborio paleocristiano se le añadieron cuatro tímpanos decorados con estucos en el siglo X.

La basílica adquirió su aspecto definitivo entre 1088 y 1099 cuando, por iniciativa del obispo Anselmo, se reconstruyó según los esquemas de la arquitectura románica.

Respecto a la iglesia original, la nueva hereda escrupulosamente la planta: tres naves, ábsides y cuadripórtico.

La inferior tiene tres arcos iguales y se une con el perímetro interno del pórtico.

La superior tiene cinco arcos que aumentan en altura siguiendo el perfil de las pendientes.