En el epistolario del papa Gelasio I se menciona una parroquia llamada Stoniensium, «pero parece que debería leerse Histoniensium, es decir Histonium (Vasto), no Hostunensium».

[4]​ Ostuni aparece por primera vez en documentos eclesiásticos a finales del siglo X.

[6]​ Los autores locales, en cambio, creen que en aquella época Ostuni ya era una sede episcopal, erigida por los bizantinos, temporalmente vacante y administrada por los obispos de Bríndisi.

Son muy conocidos los monasterios benedictinos casinenses de Santo Stefano (1122), San Biagio (1148) y Santissimo Salvatore (1206).

A finales del siglo XVIII Ostuni se vio afectada por las tensiones entre la Santa Sede y el Reino de Nápoles, que terminaron con un acuerdo en 1791 por el cual el obispo de Ostuni pasó a ser nombrado real.

Según la tradición, el primer obispo fue san Leucio, recordado en el martirologio jeronimiano, cuyas fuentes hagiográficas son sin embargo inconsistentes con muchos elementos anacrónicos, que hacen difícil situar al santo en un período histórico bien definido.

[nota 2]​ El primer obispo históricamente confirmado de Bríndisi es Giuliano, mencionado en una carta del papa Gelasio I (492-496), quien anuncia al clero y al pueblo de la ciudad la llegada del nuevo obispo, consagrado en Roma por el papa, y al mismo tiempo imparte disposiciones disciplinarias y eclesiásticas.

No se sabe si estos obispos realmente existieron, ya que están documentados sólo en las vidas de los dos santos.

Ciertamente, la sede vacante en Bríndisi parece estar documentada todavía en el siglo VII.

En este contexto, los obispos de Bríndisi trasladaron su sede a la nueva ciudad.

Entre los obispos de este período el más conocido es Teodosio (o Teodoro), cuyo episcopado duró unos treinta años, desde 865 hasta 895.

En 886, el papa Esteban IV (885-91) le encargó nuevamente una misión en Bizancio, obteniendo entonces los cuerpos de los santos Crisanto y Daría.

Desde finales del siglo IX los territorios de Oria y Bríndisi fueron ocupados por los bizantinos.

En los últimos años de su episcopado vivió en esta ciudad, construyendo un suntuoso palacio episcopal.

«Este santo, más conocido como Lorenzo da Bríndisi, destacó no sólo por sus dotes doctrinales y diplomáticas, que puso al servicio de la corte española, sino también por su profunda espiritualidad eucarística y mariana, a menudo acompañada de revelaciones místicas.

En 1720 Pablo Vilana Perlas hizo construir un nuevo seminario, terminado por Antonino Sersale en 1744.