También se conoce al edificio desaparecido como basílica constantiniana, por haber sido mandada construir por el emperador Constantino I.
Las obras fueron encomendadas a los arquitectos Leon Battista Alberti y Bernardo Rossellino, quienes mejoraron el ábside y agregaron una loggia de varios pisos a la fachada del atrio, cuya construcción continuó de manera intermitente hasta que comenzaron las obras de la nueva basílica.
En el siglo XVI, el papa Julio II, gran mecenas de las artes, decidió remodelar completamente el edificio.
En un principio, tuvo la intención de conservar la vieja basílica, pero al poco tiempo su atención se centró en derribarla y construir una estructura nueva.
El edificio consistía en cinco naves: una amplia, en el centro, y dos más pequeñas a cada uno de los lados.
La creación del mosaico conocido como la Navicella (1305-1313), ubicado en el atrio, se atribuye a Giotto di Bondone.
El enorme mosaico había sido encargado por el cardenal Jacopo Stefaneschi y ocupaba la totalidad de la pared por encima del arco que daba al patio.