[6] Dos meses después tuvo lugar en la villa campestre de Castellesi el banquete al que asistieron Alejandro VI y su hijo César Borgia, tras el cual enfermaron todos los comensales, resultando muerto el papa, sin que hasta la fecha se sepa con certeza si alguno de los Borgia intentaba envenenar a Castellesi o a otros comensales y sus coperos equivocaron los recipientes,[7] o si su indisposición fue producto de la malaria.
En 1517 estuvo involucrado en la frustrada conjura que los cardenales Alfonso Petrucci, Bandinello Sauli y Rafael Riario planearon contra la vida del papa; su grado de implicación, al igual que el del cardenal Francesco Soderini, fue el de estar al corriente del complot sin dar aviso al pontífice; ambos fueron condenados al pago de una multa de 12.500 escudos, que poco después fueron elevados al doble.
[10] Castellesi escapó a Tívoli y embarcó hacia Zadar para después llegar a Venecia, donde se estableció bajo la protección del dogo Leonardo Loredan.
Requerido repetidas veces por León X para que compareciera en Roma, Castellesi se negó, y a pesar de las intercesiones que en su favor hizo el emperador Maximiliano, en el proceso que se le siguió, dirigido por Francisco de Remolins, Pietro Accolti y Alessandro Farnese, fue hallado culpable de herejía, cisma, lesa majestad y contumacia, depuesto del cardenalato, degradado de sus cargos eclesiásticos y confiscadas sus posesiones en Roma.
Desde Londres el canciller y cardenal Thomas Wolsey, que en aquellas fechas lideraba la celebración de una tregua universal entre todos los reinos cristianos, presionaba a la Santa Sede para que acelerase el proceso contra Castellesi, consiguiendo al fin quedarse con el obispado que éste tenía en Bath y Wells.