El reparto está compuesto por Sean Penn, Naomi Watts, Benicio del Toro, Charlotte Gainsbourg, Melissa Leo y Clea DuVall.
Así como se vio en la anterior película de Arriaga y González Iñárritu, Amores perros (2000), en 21 gramos se muestra una película que junta varias líneas argumentales, esta vez alrededor de las consecuencias de un trágico accidente de automóvil.
Sean Penn interpreta a un matemático gravemente enfermo, Naomi Watts interpreta a una afligida madre, y Benicio Del Toro interpreta a un convicto cuyo descubrimiento del cristianismo se pone a prueba tras el accidente.
MacDougall pesó pacientes moribundos en un intento por probar que el alma es tangible, material y por ende mensurable.
Premios Independent Spirit 2003 Premio especial (en virtud de no ser considerada de producción independiente)--- Ganador.