Los uniportadores, también conocidos como transportadores de solutos o transportadores facilitados , son un tipo de proteína de transporte de membrana que transporta pasivamente solutos (moléculas pequeñas, iones u otras sustancias) a través de una membrana celular. [1] Utiliza la difusión facilitada para el movimiento de solutos a lo largo de su gradiente de concentración desde un área de alta concentración a un área de baja concentración. [2] A diferencia del transporte activo , no requiere energía en forma de ATP para funcionar. Los uniportadores están especializados para transportar un ion o molécula específica y pueden clasificarse como canales o transportadores. [3] La difusión facilitada puede ocurrir a través de tres mecanismos: uniportador, simportador o antiportador. La diferencia entre cada mecanismo depende de la dirección del transporte, en el que el uniportador es el único transporte que no está acoplado al transporte de otro soluto. [4]
Las proteínas transportadoras uniportadoras funcionan uniéndose a una molécula o sustrato a la vez. Los canales uniportadores se abren en respuesta a un estímulo y permiten el flujo libre de moléculas específicas. [2]
Existen varias formas en las que se puede regular la apertura de los canales uniportadores:
Los uniportadores se encuentran en las mitocondrias , las membranas plasmáticas y las neuronas . El uniportador en las mitocondrias es responsable de la captación de calcio . [1] Los canales de calcio se utilizan para la señalización celular y el desencadenamiento de la apoptosis . El uniportador de calcio transporta calcio a través de la membrana mitocondrial interna y se activa cuando el calcio aumenta por encima de cierta concentración. [5] Los transportadores de aminoácidos funcionan en el transporte de aminoácidos neutros para la producción de neurotransmisores en las células cerebrales. [6] Los canales de potasio dependientes de voltaje también son uniportadores que se encuentran en las neuronas y son esenciales para los potenciales de acción . [7] Este canal se activa por un gradiente de voltaje creado por bombas de sodio-potasio . Cuando la membrana alcanza un cierto voltaje, los canales se abren, lo que despolariza la membrana, lo que lleva a que se envíe un potencial de acción a través de la membrana. [8] Los transportadores de glucosa se encuentran en la membrana plasmática y desempeñan un papel en el transporte de glucosa . Ayudan a llevar la glucosa desde la sangre o el espacio extracelular a las células, generalmente para ser utilizada en procesos metabólicos de generación de energía. [9]
Los uniportadores son esenciales para ciertos procesos fisiológicos en las células, como la absorción de nutrientes, la eliminación de desechos y el mantenimiento del equilibrio iónico.
Las primeras investigaciones sobre la ósmosis y la difusión realizadas en los siglos XIX y XX proporcionaron las bases para comprender el movimiento pasivo de las moléculas a través de las membranas celulares. [10]
En 1855, el fisiólogo Adolf Fick fue el primero en definir la ósmosis y la difusión simple como la tendencia de los solutos a moverse desde una región de mayor concentración a una concentración menor, también muy conocidas como las Leyes de Difusión de Fick . [11] A través del trabajo de Charles Overton en la década de 1890, el concepto de que la membrana biológica es semipermeable se volvió importante para comprender la regulación de las sustancias dentro y fuera de las células. [11] El descubrimiento de la difusión facilitada por Wittenberg y Scholander sugirió que las proteínas en la membrana celular ayudan en el transporte de moléculas. [12] En la década de 1960 - 1970, los estudios sobre el transporte de glucosa y otros nutrientes destacaron la especificidad y selectividad de las proteínas de transporte de membrana . [13]
Los avances tecnológicos en bioquímica ayudaron a aislar y caracterizar estas proteínas de las membranas celulares. Los estudios genéticos en bacterias y levaduras identificaron genes responsables de codificar transportadores. Esto condujo al descubrimiento de los transportadores de glucosa (proteínas GLUT), siendo GLUT1 el primero en ser caracterizado. [14] La identificación de familias de genes que codifican varios transportadores, como las familias de transportadores de solutos (SLC) , también avanzó en el conocimiento sobre los uniportadores y sus funciones. [14]
Las investigaciones más recientes se centran en técnicas que utilizan tecnología de ADN recombinante , electrofisiología e imágenes avanzadas para comprender las funciones de los uniportadores. Estos experimentos están diseñados para clonar y expresar genes transportadores en células huésped para analizar más a fondo la estructura tridimensional de los uniportadores, así como para observar directamente el movimiento de iones a través de proteínas en tiempo real. [14] El descubrimiento de mutaciones en los uniportadores se ha relacionado con enfermedades como el síndrome de deficiencia de GLUT1 , la fibrosis quística , la enfermedad de Hartnup , la hiperoxaluria primaria y la parálisis periódica hipocalémica . [15]
El transportador de glucosa (GLUT) es un tipo de uniportador responsable de la difusión facilitada de las moléculas de glucosa a través de las membranas celulares. [9] La glucosa es una fuente de energía vital para la mayoría de las células vivas, sin embargo, debido a su gran tamaño, no puede moverse libremente a través de la membrana celular. [16] El transportador de glucosa está especializado en transportar glucosa específicamente a través de la membrana. Las proteínas GLUT tienen varios tipos de isoformas , cada una distribuida en diferentes tejidos y exhibiendo diferentes propiedades cinéticas. [16]
Los GLUT son proteínas de membrana integrales compuestas por 12 regiones que abarcan la membrana en forma de hélice α . [16] Las proteínas GLUT están codificadas por los genes SLC2 y se clasifican en tres clases según la similitud de la secuencia de aminoácidos . [17] Se ha descubierto que los humanos expresan catorce proteínas GLUT. Los GLUT de clase I incluyen GLUT1 , una de las isoformas más estudiadas, y GLUT2 . [16] GLUT1 se encuentra en varios tejidos como los glóbulos rojos , el cerebro y la barrera hematoencefálica y es responsable de la captación basal de glucosa . [16] GLUT2 se encuentra predominantemente en el hígado , el páncreas y el intestino delgado . [16] Desempeña un papel importante en la secreción de insulina de las células beta pancreáticas . La clase II incluye GLUT3 y GLUT4 . [16] GLUT3, que se encuentra principalmente en el cerebro, las neuronas y la placenta , tiene una alta afinidad por la glucosa para facilitar la captación de glucosa en las neuronas. [16] El GLUT4 desempeña un papel en la captación de glucosa regulada por insulina y se encuentra principalmente en tejidos sensibles a la insulina, como el tejido muscular y adiposo . [16] La clase III incluye el GLUT5 , que se encuentra en el intestino delgado , el riñón , los testículos y el músculo esquelético . [16] A diferencia de los otros GLUT, el GLUT5 transporta específicamente fructosa en lugar de glucosa. [16]
Los transportadores de glucosa permiten que las moléculas de glucosa se desplacen a favor de su gradiente de concentración desde áreas de alta concentración de glucosa a áreas de baja concentración. Este proceso a menudo implica llevar glucosa desde el espacio extracelular o la sangre hasta la célula. El gradiente de concentración establecido por las concentraciones de glucosa alimenta el proceso sin necesidad de ATP. [18]
Cuando la glucosa se une al transportador de glucosa, los canales proteicos cambian de forma y experimentan un cambio conformacional para transportar la glucosa a través de la membrana. Una vez que la glucosa se desliga, la proteína vuelve a su forma original. El transportador de glucosa es esencial para llevar a cabo procesos fisiológicos que requieren altas demandas de energía en el cerebro, los músculos y los riñones al proporcionar una cantidad adecuada de sustrato energético para el metabolismo . La diabetes , un ejemplo de una enfermedad que involucra el metabolismo de la glucosa, resalta la importancia de la regulación de la captación de glucosa en el manejo de la enfermedad. [19]
El uniportador de calcio mitocondrial (MCU) es un complejo proteico ubicado en la matriz mitocondrial interna que funciona para absorber iones de calcio (Ca2+) hacia la matriz desde el citoplasma . [20] El transporte de iones de calcio se utiliza específicamente en la función celular para regular la producción de energía en las mitocondrias, la señalización de calcio citosólico y la muerte celular . El uniportador se activa cuando los niveles citoplasmáticos de calcio aumentan por encima de 1 uM. [20]
El complejo MCU comprende 4 partes: las subunidades formadoras de puertos, las subunidades reguladoras MICU1 y MICU2, y una subunidad auxiliar, EMRE. [21] Estas subunidades trabajan juntas para regular la captación de calcio en las mitocondrias. Específicamente, la subunidad EMRE funciona para el transporte de calcio, y la subunidad MICU funciona para regular estrechamente la actividad de MCU para prevenir la sobrecarga de concentraciones de calcio en el citoplasma. [21] El calcio es fundamental para las vías de señalización en las células, así como para las vías de muerte celular. [21] La función del uniportador mitocondrial es crítica para mantener la homeostasis celular .
Las subunidades MICU1 y MICU2 son un heterodímero conectado por un puente disulfuro . [20] Cuando hay altos niveles de calcio citoplasmático, el heterodímero MICU1-MICU2 sufre un cambio conformacional . [20] Las subunidades del heterodímero tienen una activación cooperativa, lo que significa que la unión de Ca 2+ a una subunidad MICU en el heterodímero induce un cambio conformacional en las otras subunidades MICU. La captación de calcio se equilibra mediante el intercambiador de sodio-calcio . [21]
El transportador de aminoácidos de tipo L (LAT1) es un uniportador que media el transporte de aminoácidos neutros como L-triptófano , leucina , histidina , prolina , alanina , etc. [6] LAT1 favorece el transporte de aminoácidos con grandes cadenas laterales ramificadas o aromáticas . El transportador de aminoácidos funciona para mover aminoácidos esenciales al epitelio intestinal , la placenta y la barrera hematoencefálica para procesos celulares como el metabolismo y la señalización celular. [22] El transportador es de particular importancia en el sistema nervioso central , ya que proporciona los aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas y la producción de neurotransmisores en las células cerebrales. [22] Los aminoácidos aromáticos como la fenilalanina y el triptófano son precursores de neurotransmisores como la dopamina , la serotonina y la noradrenalina . [22]
LAT1 es una proteína de membrana de la familia de transportadores SLC7 y trabaja en conjunto con el miembro de la familia SLC3 4F2hc para formar un complejo heterodimérico conocido como complejo 4F2hc. [6] El heterodímero consiste en una cadena ligera y una cadena pesada unidas covalentemente por un enlace disulfuro . La cadena ligera es la que lleva a cabo el transporte, mientras que la cadena pesada es necesaria para estabilizar el dímero. [6]
Existe cierta controversia sobre si LAT1 es un transportador unidireccional o un antitransportador . El transportador tiene características de unitransportador, ya que transporta aminoácidos a las células de manera unidireccional a lo largo del gradiente de concentración. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que el transportador tiene características de antitransportador, ya que intercambia aminoácidos neutros por aminoácidos intracelulares abundantes. [23] Se ha descubierto una sobreexpresión de LAT1 en el cáncer humano y se la asocia con un papel en el metabolismo del cáncer. [24]
Los transportadores de nucleósidos , o transportadores de nucleósidos equilibrativos , son uniportadores que transportan nucleósidos , nucleobases y fármacos terapéuticos a través de la membrana celular. [25] Los nucleósidos sirven como bloques de construcción para la síntesis de ácidos nucleicos y son componentes clave para el metabolismo energético en la creación de ATP / GTP . [26] También actúan como ligandos para receptores purinérgicos como la adenosina y la inosina . Los ENT permiten el transporte de nucleósidos a favor de su gradiente de concentración. También tienen la capacidad de entregar análogos de nucleósidos a objetivos intracelulares para el tratamiento de tumores e infecciones virales. [26]
Los ENT forman parte de la superfamilia de facilitadores mayores (MFS) y se ha sugerido que transportan nucleósidos utilizando un modelo de pinzamiento e interruptor. [26] En este modelo, el sustrato primero se une al transportador, lo que conduce a un cambio conformacional que forma un estado ocluido (pinzamiento). Luego, el transportador cambia para mirar hacia el otro lado de la membrana y libera el sustrato unido (cambio). [26]
Se han encontrado ENT en protozoos y mamíferos. En humanos, se han descubierto como transportadores ENT3 (hENT1-3) y ENT4 (hENT4). [25] Los ENT se expresan en todos los tipos de tejidos, pero se ha descubierto que ciertas proteínas ENT son más abundantes en tejidos específicos. hENT1 se encuentra principalmente en las glándulas suprarrenales , ovario , estómago e intestino delgado . [25] hENT2 se expresa principalmente en tejidos neurológicos y pequeñas partes de la piel , placenta, vejiga urinaria , músculo cardíaco y vesícula biliar . [25] hENT3 se expresa en gran medida en la corteza cerebral , ventrículo lateral , ovario y glándula suprarrenal . [25] hENT4 es más comúnmente conocido como el transportador de monoamina de la membrana plasmática (PMAT) , ya que facilita el movimiento de cationes orgánicos y aminas biógenas a través de la membrana. [25]
Los uniportadores funcionan para transportar moléculas o iones mediante transporte pasivo a través de una membrana celular a favor de su gradiente de concentración.
Al unirse y reconocer una molécula de sustrato específica en un lado de la membrana del uniportador, se desencadena un cambio conformacional en la proteína transportadora. [27] Esto hace que la proteína transportadora cambie su forma tridimensional, lo que garantiza que la molécula de sustrato quede capturada dentro de la estructura de la proteína transportadora. El cambio conformacional conduce a la translocación del sustrato a través de la membrana hacia el otro lado. [27] En el otro lado de la membrana, el uniportador sufre otro cambio conformacional en la liberación de la molécula de sustrato. El uniportador vuelve a su conformación original para unirse a otra molécula para el transporte. [27]
A diferencia de los simportadores y antiportadores , los uniportadores transportan una molécula/ion en una única dirección en función del gradiente de concentración. [28] Todo el proceso depende de la diferencia de concentración del sustrato a través de la membrana para ser la fuerza impulsora del transporte por parte de los uniportadores. [28] La energía celular en forma de ATP no es necesaria para este proceso. [28]
Los uniportadores desempeñan un papel esencial en la realización de diversas funciones celulares. Cada uniportador está especializado para facilitar el transporte de una molécula o ion específico a través de la membrana celular. Algunos ejemplos de las funciones fisiológicas en las que ayudan los uniportadores incluyen: [29]
Las mutaciones en los genes que codifican los transportadores unipolares dan lugar a la formación de proteínas transportadoras disfuncionales. Esta pérdida de función en los transportadores unipolares provoca una alteración de la función celular que conduce a diversas enfermedades y trastornos.