El linfoma de células del manto ( MCL ) es un tipo de linfoma no Hodgkin y comprende aproximadamente el 6% de los casos. [1] [2] Lleva el nombre de la zona del manto de los ganglios linfáticos donde se desarrolla. [3] [4] El término "linfoma de células del manto" fue adoptado por primera vez por Raffeld y Jaffe en 1991. [5]
MCL es un subtipo de linfoma de células B , debido a células B del centro pregerminal sin antígeno CD5 positivo dentro de la zona del manto que rodea los folículos del centro germinal normal . Las células MCL generalmente sobreexpresan ciclina D1 debido a la translocación t(11:14) , [6] una translocación cromosómica en el ADN .
Las personas con linfoma de células del manto suelen presentar síntomas más adelante en la vida, con una edad promedio de aparición entre los 60 y 70 años. [7] En los países occidentales, el MCL representa alrededor del 7% de los linfomas no Hodgkin en adultos, con entre 4 y 8 casos por millón diagnosticados cada año. La incidencia de MCL aumenta con la edad. En Estados Unidos, la edad promedio para su diagnóstico es 68 años. Tres cuartas partes de los pacientes son hombres. Además, es más probable que los pacientes sean caucásicos. [5]
Las personas comúnmente presentan una linfadenopatía no localizada (ganglios linfáticos agrandados) con síntomas B que incluyen fiebre, escalofríos y sudores nocturnos que a veces están presentes. [7] El 80% de los pacientes presentan enfermedad en etapa 3 o 4 (enfermedad avanzada) en el momento del diagnóstico, con afectación de la médula ósea, el hígado o el tracto gastrointestinal. [7] [8] El 25% de los pacientes presenta una linfadenopatía voluminosa caracterizada por ganglios linfáticos de más de 10 cm de tamaño. [7] Otros pacientes pueden presentar afectación del sistema nervioso central (SNC), lo que se asocia con un pronóstico muy precario. [7] Sin embargo, la afectación del SNC es poco común en el momento del diagnóstico. [9]
Un subtipo raro, conocido como linfoma de células del manto no ganglionar, se presenta sin inflamación de los ganglios linfáticos (no ganglionares) con células de linfoma circulantes (presentación leucémica). [10] Este tipo de linfoma de células del manto se asocia con un curso más indolente, asintomático y lentamente progresivo; sin embargo, es posible una transformación maligna a formas agresivas. [11] [7]
En casos raros, se ha informado que el linfoma de células del manto está asociado con reacciones alérgicas graves a las picaduras de mosquitos . Estas reacciones implican reacciones alérgicas extensas a las picaduras de mosquitos que van desde sitios de picadura muy agrandados que pueden ser dolorosos e implicar necrosis hasta síntomas sistémicos (p. ej., fiebre, inflamación de los ganglios linfáticos, dolor abdominal y diarrea) o, en casos extremadamente raros, hasta la muerte. -Amenaza de anafilaxia. En varios de estos casos, la reacción alérgica a la picadura de mosquito ocurrió antes del diagnóstico de MCL, lo que sugiere que la alergia a la picadura de mosquito puede ser una manifestación de un linfoma de células del manto de desarrollo temprano. [12] [13]
El MCL, como la mayoría de los cánceres , resulta de la adquisición de una combinación de mutaciones genéticas (no hereditarias) en células somáticas . Esto conduce a una expansión clonal de los linfocitos B malignos. Los factores que inician las alteraciones genéticas normalmente no son identificables y generalmente ocurren en personas sin factores de riesgo particulares para el desarrollo de linfoma. Debido a que es un trastorno genético adquirido, el MCL no es transmisible [14] ni heredable. [15]
Una característica definitoria del MCL es la mutación y la sobreexpresión de la ciclina D1, un gen del ciclo celular , que contribuye a la proliferación anormal de células malignas. Las células MCL también pueden ser resistentes a la apoptosis inducida por fármacos , lo que las hace más difíciles de curar con quimioterapia o radiación. Las células afectadas por MCL proliferan en un patrón nodular o difuso con dos variantes citológicas principales, típica o blástica . Los casos típicos son células de tamaño pequeño a intermedio con núcleos irregulares . Las variantes blásticas (también conocidas como blastoides ) tienen células de tamaño intermedio a grande con cromatina finamente dispersa y son de naturaleza más agresiva. [16] Las células tumorales se acumulan en el sistema linfoide, incluidos los ganglios linfáticos y el bazo, y las células no útiles eventualmente hacen que el sistema sea disfuncional. MCL también puede reemplazar las células normales de la médula ósea, lo que altera la producción normal de células sanguíneas. [17]
La historia y el examen físico pueden revelar algunos de los signos y síntomas compatibles con el linfoma de células del manto. La biopsia de los tejidos afectados (como los ganglios linfáticos, la médula ósea, el tracto gastrointestinal, el bazo u otras áreas) muestra los cambios histopatológicos característicos del MCL. Se observan distintos patrones de crecimiento del MCL en la biopsia; estos incluyen el tipo difuso, el tipo nodular, el linfoma de la zona del manto y el linfoma de células del manto in situ. [7] En el patrón de crecimiento difuso, hay un crecimiento difuso de células de linfoma en todo el ganglio linfático, lo que resulta en la desaparición de la arquitectura del ganglio linfático. [7] En el tipo nodular, hay grandes nódulos de células MCL en el ganglio linfático sin que se observen centros germinales. [7] En el MCL con expansión de la zona del manto, las células de linfoma causan la expansión de la zona del manto alrededor de los centros germinales normales. [7] Y en el MCL in situ, las células del linfoma están contenidas dentro de la zona del manto sin expansión. [7] Histológicamente, las células de linfoma en el MCL clásico se caracterizan como linfocitos pequeños a medianos con escaso citoplasma y cromatina agrupada con hendiduras nucleares prominentes y los nucléolos no son visibles. [7] Existen subtipos citológicos; el subtipo blastoide, se caracteriza por núcleos redondos, cromatina fina con algunos nucléolos distintos. [7] El subtipo pleomórfico se caracteriza por núcleos que varían en tamaño y forma y algunos tienen una forma escindida. [7] Los subtipos blastoide y pleomórfico de MCL se asocian con un curso más agresivo. [7]
El tipo de célula B más común observado en el MCL es una célula central pregerminal (que aún no ha experimentado la reacción del centro germinal), es decir, CD5 , CD20 , CD19 positiva con expresión de IgM e IgD con cadenas ligeras monoclonales kappa y gamma. . [18] CD23 y CD200 suelen ser negativos y la ciclina-D1 (una proteína reguladora del ciclo celular que controla la transición de la fase G1 a la fase S en el ciclo celular ) se sobreexpresa clásicamente en el MCL. [18] SOX11 (un factor de transcripción que controla los genes implicados en la supervivencia celular) también se sobreexpresa característicamente en el MCL. [18] Ki-67 , un marcador de proliferación celular, si está elevado (más del 30 % de expresión) se asocia con un curso agresivo de MCL. [18]
La evaluación cromosómica mediante hibridación fluorescente in situ muestra la translocación cromosómica característica t(11;14)(q13;q32), que está presente en 90 a 95% de los casos de MCL. [18] Se requieren imágenes mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones: se requiere tomografía computarizada para evaluar cualquier afectación extraganglionar o distal. [18]
La resonancia magnética del cerebro y la columna se realiza en casos de MCL con sospecha de afectación del sistema nervioso central. [18] Y, dado que entre el 40% y el 80% del MCL se presenta con afectación gastrointestinal en el momento del diagnóstico, la endoscopia ( colonoscopia y esofagogastroduodenoscopia (EGD)) con biopsias también pueden ayudar en el diagnóstico, pero no siempre son necesarias para el diagnóstico de MCL. [18]
El diagnóstico puede complicarse ya que una minoría de casos de mieloma múltiple , leucemia linfocítica crónica y leucemia de células plasmáticas también pueden presentarse con la translocación t(11;14)(q13;q32). [18] El diagnóstico puede complicarse aún más ya que algunos casos de MCL se presentan de manera atípica; estos subtipos raros incluyen MCL positivo para CD10, MCL negativo para CD5, MCL negativo para ciclina D1, MCL positivo para CD200, MCL negativo para SOX-11 y MCL positivo para CD23. [18] Los subtipos de MCL negativos para ciclina D1 generalmente resultan en linfomagénesis a través de la sobreexpresión de ciclina D2 , ciclina D3 o ciclina E , que también conducen a hiperactividad del ciclo celular y tienen un pronóstico similar al de la variante principal de ciclina-D1 de MCL. . [7]
Los sistemas de estadificación de Lugano y Ann Arbor son dos criterios de estadificación clínica comúnmente utilizados para estadificar la enfermedad, lo que permite tomar decisiones con respecto al tratamiento, pronóstico y terapia de rescate . [18]
No existen estándares probados de tratamiento para el MCL y no existe consenso entre los especialistas sobre cómo tratarlo de manera óptima. [19] Hay muchos regímenes disponibles y a menudo obtienen buenas tasas de respuesta, pero los pacientes casi siempre experimentan progresión de la enfermedad después de la quimioterapia. Cada recaída suele ser más difícil de tratar y, por lo general, la recaída es más rápida. A partir de 2023 es incurable, aunque algunos pacientes pueden vivir muchos años después de su diagnóstico inicial. [5] Hay regímenes disponibles para tratar las recaídas y se están probando nuevos enfoques. Debido a los factores antes mencionados, muchos pacientes con MCL se inscriben en ensayos clínicos para recibir los tratamientos más recientes: una encuesta realizada en un centro de tratamiento especializado en el Reino Unido mostró que en total el 58,7% de los pacientes tratados en el hospital estaban inscritos en al menos un ensayo clínico. ensayo. [20] De hecho, esto bien podría ser una recomendación del equipo de atención del paciente con la esperanza de que les dé acceso a los últimos avances. [9]
Existen cuatro clases de tratamientos de uso general: quimioterapia , inmunoterapia , radioinmunoterapia y agentes biológicos. Las fases del tratamiento generalmente son: primera línea, después del diagnóstico, consolidación, después de la respuesta de primera línea (para prolongar las remisiones) y recaída. La recaída generalmente se experimenta varias veces. [21]
La quimioterapia se utiliza ampliamente como tratamiento de primera línea y, a menudo, no se repite en caso de recaída debido a los efectos secundarios. A veces se utiliza quimioterapia alternativa en la primera recaída. Para el tratamiento de primera línea, CHOP con rituximab es la quimioterapia más común y, a menudo, se administra de forma ambulatoria por vía intravenosa. Una quimioterapia más fuerte con mayores efectos secundarios (principalmente hematológicos) es HyperCVAD , que a menudo se administra en el ámbito hospitalario, con rituximab y generalmente a pacientes en mejor forma física (algunos de los cuales tienen más de 65 años). HyperCVAD se está volviendo popular y muestra resultados prometedores, especialmente con rituximab. Puede usarse en algunos pacientes de edad avanzada (más de 65 años), pero sólo parece beneficioso cuando el análisis de sangre inicial de Beta-2-MG fue normal. Está mostrando mejores remisiones completas (RC) y supervivencia libre de progresión (SLP) que los regímenes CHOP. Una opción menos intensiva es bendamustina con rituximab. [22]
El tratamiento de segunda línea puede incluir fludarabina , combinada con ciclofosfamida y/o mitoxantrona , generalmente con rituximab. La cladribina y la clofarabina son otros dos medicamentos que se están investigando en el MCL. Un régimen relativamente nuevo que utiliza medicamentos antiguos es PEP-C, que incluye dosis diarias relativamente pequeñas de prednisona , etopósido , procarbazina y ciclofosfamida, tomadas por vía oral, ha demostrado ser eficaz para los pacientes que recaen. Según el Dr. John Leonard, la PEP-C puede tener propiedades antiangiogenéticas, [23] [24] algo que él y sus colegas están probando mediante un ensayo farmacológico en curso. [25]
Otro enfoque implica el uso de dosis muy altas de quimioterapia, a veces combinadas con irradiación corporal total (TBI), en un intento de destruir toda evidencia de la enfermedad. La desventaja de esto es también la destrucción de todo el sistema inmunológico del paciente, lo que requiere el rescate mediante el trasplante de un nuevo sistema inmunológico ( trasplante de células madre hematopoyéticas ), utilizando un autotrasplante de células madre o el de un donante compatible (un trasplante de células madre alogénico ). trasplante ). Una presentación en la conferencia de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de diciembre de 2007 realizada por Christian Geisler, presidente del Grupo Nórdico de Linfoma [26] afirmó que, según los resultados de los ensayos, el linfoma de células del manto es potencialmente curable con quimioinmunoterapia muy intensiva seguida de una terapia madre. trasplante de células, cuando se trata en la primera presentación de la enfermedad. [27] [28]
Estos resultados parecen estar confirmados por un gran ensayo de la Red Europea de Linfoma de Células del Manto que indica que los regímenes de inducción que contienen anticuerpos monoclonales y altas dosis de citarabina seguidos de un autotrasplante de células madre deberían convertirse en el estándar de atención de los pacientes con MCL hasta aproximadamente los 65 años de edad. . [29] [30]
Un estudio publicado en abril de 2013 mostró que los pacientes con linfoma indolente no tratado previamente, bendamustina más rituximab pueden considerarse como un enfoque de tratamiento de primera línea preferido para R-CHOP debido a una mayor supervivencia libre de progresión y menos efectos tóxicos. [31]
La terapia inmunológica está dominada por el uso del anticuerpo monoclonal rituximab , vendido bajo el nombre comercial Rituxan (o como Mabthera en Europa y Australia). Rituximab puede tener buena actividad contra el MCL como agente único, pero normalmente se administra en combinación con quimioterapias, lo que prolonga la duración de la respuesta. Hay más nuevos [ ¿cuándo? ] variaciones de anticuerpos monoclonales combinados con moléculas radiactivas conocidas como radioinmunoterapia . Estos incluyen a Zevalin y Bexxar . Rituximab también se ha utilizado en un pequeño número de pacientes en combinación con talidomida con algún efecto. [32] A diferencia de estas inmunoterapias "pasivas" basadas en anticuerpos, el campo de la inmunoterapia "activa" intenta activar el sistema inmunológico del paciente para eliminar específicamente sus propias células tumorales. Ejemplos de inmunoterapia activa incluyen vacunas contra el cáncer , transferencia adoptiva de células e inmunotrasplante , que combina vacunación y autotrasplante de células madre . A partir de 2023, las inmunoterapias activas no son actualmente un estándar de atención, [5] pero se están realizando numerosos ensayos clínicos . [33] [34] [35]
Dos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi), uno en noviembre de 2013, ibrutinib (nombre comercial Imbruvica , Pharmacyclics LLC) y uno en octubre de 2017, acalabrutinib (nombre comercial Calquence, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) fueron aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento del linfoma de células del manto. . [36] Sin embargo, aunque estos medicamentos son beneficiosos, su duración es corta y los pacientes suelen recaer. [5]
En noviembre de 2019, zanubrutinib (Brukinsa) fue aprobado en Estados Unidos con indicación para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto que hayan recibido al menos una terapia previa. [37]
Pirtobrutinib (Jaypirca) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2023. [38]
Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2020, con indicación para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario. [39] [40] [41] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2020. [42]
Cada dosis de brexucabtagene autoleucel es un tratamiento personalizado creado utilizando el propio sistema inmunológico del receptor para ayudar a combatir el linfoma. [39] Las células T del receptor , un tipo de glóbulo blanco, se recolectan y modifican genéticamente para incluir un nuevo gen que facilita la localización y destrucción de las células del linfoma. [39] Estas células T modificadas luego se infunden nuevamente en el receptor. [39]
Reciente [ ¿cuándo? ] Los avances clínicos en el linfoma de células del manto (LCM) han transformado los algoritmos de tratamiento estándar. Terapia combinada de primera línea con rituximab, inducción con dosis altas de citarabina en pacientes más jóvenes y, más recientemente, [¿ cuándo? ] Los inhibidores de la tirosina quinasa Bruton (BTK) en el contexto de recaída han demostrado una ventaja en la supervivencia en ensayos clínicos (Wang et al., 2013; Eskelund et al., 2016; Rule et al., 2016). Durante el último [ ¿cuándo? ] Durante 15 años, estas prácticas se han ido incorporando gradualmente a la práctica clínica y los datos del mundo real han observado mejoras correspondientes en la supervivencia de los pacientes (Abrahamsson et al., 2014; Leux et al., 2014). [43]
La tasa de supervivencia general a 5 años para el LCM es generalmente del 50 % [44] (LCM en estadio avanzado) al 70 % [45] (para el LCM en estadio limitado).
El pronóstico para las personas con MCL es problemático y los índices no funcionan bien porque la mayoría de los pacientes se presentan en una etapa avanzada de la enfermedad. [9] Se utiliza la estadificación, pero no es muy informativa, ya que las células B malignas pueden viajar libremente a través del sistema linfático y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes se encuentran en la etapa III o IV en el momento del diagnóstico. El pronóstico no se ve muy afectado por la estadificación en el MCL y el concepto de metástasis en realidad no se aplica. [46]
El Índice de Pronóstico Internacional del Linfoma de Células del Manto (MIPI) se derivó de un conjunto de datos de 455 pacientes con MCL en estadio avanzado tratados en una serie de ensayos clínicos en Alemania y Europa. De la población evaluable, aproximadamente el 18 % fue tratado con terapia de dosis altas y trasplante de células madre en la primera remisión. El MIPI puede clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo: riesgo bajo (supervivencia media no alcanzada después de una mediana de seguimiento de 32 meses y una tasa de SG a 5 años del 60%), riesgo intermedio (supervivencia mediana de 51 meses) y riesgo alto (mediana de supervivencia de 51 meses). supervivencia 29 meses). Además de los 4 factores de pronóstico independientes incluidos en el modelo, también se demostró que el índice de proliferación celular (Ki-67) tiene relevancia pronóstica adicional. Cuando el Ki67 está disponible, se puede calcular un MIPI biológico. [47]
MCL es uno de los pocos linfomas no Hodgkin que puede cruzar la frontera hacia el cerebro, pero en ese caso puede tratarse. [ cita médica necesaria ]
Hay una serie de indicadores pronósticos que se han estudiado. No existe un acuerdo universal sobre su importancia o utilidad en el pronóstico. [46]
Ki-67 es un indicador de la rapidez con la que maduran las células y se expresa en un rango de aproximadamente el 10% al 90%. Cuanto menor sea el porcentaje, menor será la velocidad de madurez y más indolente la enfermedad. Katzenberger et al. Grafica la supervivencia versus el tiempo para subconjuntos de pacientes con diferentes índices de Ki-67. Muestra tiempos de supervivencia medios de aproximadamente un año para un índice Ki-67 de 61 a 90% y casi 4 años para un índice Ki-67 de 5 a 20%. [48]
Los tipos de células del MCL pueden ayudar en el pronóstico de forma subjetiva. Blastic es un tipo de célula más grande. Lo difuso se propaga a través del nodo. Los nodulares son pequeños grupos de células recolectadas y diseminadas a través del nodo. Los difusos y nodulares tienen un comportamiento similar. Blastic crece más rápido y es más difícil conseguir remisiones prolongadas. Se ha sugerido que, con el tiempo, algunos MCL no blásticos se transforman en blásticos; sin embargo, este modelo supone que las alteraciones genéticas crecientes conducen a la pérdida del control del ciclo celular, a una mayor tasa de proliferación y, por tanto, a características blastoides. Pero las características blastoides se observan con frecuencia en la presentación inicial en algunos pacientes, mientras que en otros casos el MCL clásico permanece morfológicamente estable durante toda la enfermedad. [49] Aunque la supervivencia de la mayoría de los pacientes con blástico es más corta, algunos datos muestran que el 25 % de los pacientes con MCL blástico sobreviven hasta 5 años. [49] Es más largo que el tipo difuso y casi tan largo como el nodular (casi 7 años). [ cita médica necesaria ]
La microglobulina beta-2 es otro factor de riesgo en el MCL que se utiliza principalmente en pacientes trasplantados. Los valores inferiores a tres han arrojado una supervivencia general del 95% a seis años para el SCT automático, mientras que más de tres arrojan una mediana de 44 de supervivencia general máxima para el SCT automático (Khouri 03). Esto todavía no es [ ¿cuándo? ] completamente validado. [ cita médica necesaria ]
Las pruebas de niveles elevados de lactato deshidrogenasa en pacientes con linfoma no Hodgkin son útiles porque se libera cuando los tejidos del cuerpo se descomponen por cualquier motivo. Si bien no puede usarse como único medio para diagnosticar el linfoma no Hodgkin, es un marcador para rastrear la carga tumoral en aquellos diagnosticados por otros medios. El rango normal es aproximadamente entre 140 y 280 U/L [50] pero la interpretación clínica dependerá de los síntomas del paciente.
El 6% de los casos de linfoma no Hodgkin son linfomas de células del manto. [2] A partir de 2015 [actualizar], la proporción de hombres y mujeres afectados es de aproximadamente 4:1. [2]
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