Un éster de estrógeno es un éster de un estrógeno , más típicamente de estradiol pero también de otros estrógenos como estrona , estriol e incluso estrógenos no esteroides como dietilestilbestrol . [1] [2] [3] La esterificación convierte al estradiol en un profármaco de estradiol con mayor resistencia al metabolismo de primer paso , mejorando ligeramente su biodisponibilidad oral . [1] [2] [4] Además, los ésteres de estrógeno tienen mayor lipofilicidad , lo que resulta en una mayor duración cuando se administran por inyección intramuscular o subcutánea debido a la formación de un depósito local de larga duración en el músculo y la grasa . [1] [2] [3] Por el contrario, este no es el caso de la inyección intravenosa o la administración oral . [1] [5] Los ésteres de estrógeno se hidrolizan rápidamente en su estrógeno original por las esterasas una vez que se han liberado del depósito. [1] [2] Debido a que los ésteres de estradiol son profármacos del estradiol, se consideran formas naturales y bioidénticas del estrógeno. [2] [1] [6]
Los ésteres de estrógeno se utilizan en la terapia hormonal , la anticoncepción hormonal y la terapia con estrógenos en dosis altas (por ejemplo, para el cáncer de próstata y el cáncer de mama ), entre otras indicaciones. [1] [2] El primer éster de estrógeno que se comercializó fue el benzoato de estradiol en 1933, al que le siguieron muchos más. [7] [8] Uno de los ésteres de estradiol más utilizados es el valerato de estradiol , que se introdujo por primera vez en 1954. [9] Otros ésteres de estradiol importantes que se utilizan o se han utilizado en medicina incluyen el acetato de estradiol , el cipionato de estradiol , el dipropionato de estradiol , el enantato de estradiol , el undecilato de estradiol y el fosfato de poliestradiol (un polímero de éster de estrógeno), así como el agente antineoplásico alquilante de mostaza nitrogenada fosfato de estramustina (fosfato de normustina de estradiol). [2] [10]
Los vehículos más comunes para inyecciones de esteroides y ésteres de esteroides son soluciones oleosas , pero también se han utilizado soluciones acuosas , suspensiones acuosas y emulsiones . [11] [ cita(s) adicional(es) necesaria(s) ] Las duraciones de los ésteres de estrógeno no se prolongan si se administran por vía oral , vaginal o por inyección intravenosa . [11]
Los ésteres de estrógeno son esencialmente inactivos por sí mismos, y los ésteres como el valerato de estradiol y el sulfato de estradiol tienen aproximadamente el 2% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógeno . [12] Asimismo, el éter de estrógeno mestranol (etinilestradiol 3-metil éter) tiene aproximadamente el 1% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógeno. [12] El sulfato de estrona tiene menos del 1% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógeno. [13] Por lo tanto, los ésteres de estrógeno no se unen al receptor de estrógeno excepto en concentraciones extremadamente altas. [14] La afinidad residual de los ésteres de estrógeno por el receptor de estrógeno en bioensayos puede deberse en realidad a la conversión en el estrógeno original, ya que se ha descubierto que los intentos de prevenir o limitar esta conversión eliminan la unión al receptor de estrógeno y la estrogenicidad. [15] [16] [17]
En general, cuanto más larga sea la cadena de ésteres de ácidos grasos de un éster de estrógeno, mayor será su lipofilicidad y mayor será la duración del éster de estrógeno con inyección intramuscular. [1] [10] Se ha dicho que, mediante inyección intramuscular, la duración del benzoato de estradiol (con un éster de longitud de 1 carbono más un anillo de benceno ) es de 2 a 3 días, del dipropionato de estradiol (con dos ésteres cada uno de longitud de 2 carbonos) es de 1 a 2 semanas, del valerato de estradiol (éster de 5 carbonos) es de 1 a 3 semanas y del cipionato de estradiol (éster de 3 carbonos más un anillo de ciclopentano ) es de 3 a 4 semanas. [18] El enantato de estradiol (éster de 7 carbonos) tiene una duración de alrededor de 20 días. [2] [19] [20] Asimismo, el undecilato de estradiol (éster de 10 carbonos) tiene una duración muy prolongada, siendo superior a la de todos los ésteres antes mencionados. [10] [21] [22]
El fosfato de poliestradiol es un éster de estradiol atípico. [23] [24] Es un éster de ácido fosfórico de estradiol en forma de polímero , con una longitud de cadena polimérica promedio de aproximadamente 13 unidades repetidas de fosfato de estradiol . [23] Se escinde lentamente en estradiol y ácido fosfórico por las fosfatasas . [23] En comparación con los ésteres de estradiol convencionales, el fosfato de poliestradiol tiene una duración extremadamente larga; su vida media de eliminación es de aproximadamente 70 días. [24] Mientras que los ésteres de estradiol convencionales forman un depósito de larga duración en el músculo y la grasa en el lugar de la inyección, [1] este no es el caso del fosfato de poliestradiol. [25] En cambio, el fosfato de poliestradiol se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo después de la inyección (en un 90% en 24 horas), donde circula y se acumula en el sistema reticuloendotelial . [25] A diferencia de otros ésteres de estradiol, el fosfato de poliestradiol es resistente a la hidrólisis, lo que puede deberse a que es un inhibidor de la fosfatasa y puede inhibir su propio metabolismo . [23]
Los ésteres de estrógeno también se producen de forma natural en el cuerpo, por ejemplo, los conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona y el estradiol lipoide de vida muy larga , que está constituido por ésteres de cadena ultralarga como el palmitato de estradiol (éster de 16 carbonos) y el estearato de estradiol (éster de 18 carbonos). [1] [2] [26]
Los ésteres de estradiol tienen una fracción éster , generalmente un ácido graso de cadena lineal (p. ej., ácido valérico ) o un ácido graso aromático (p. ej., ácido benzoico ), unido a las posiciones C3 y/o C17β del núcleo esteroide . Estas fracciones alcoxi se sustituyen en lugar de los grupos hidroxilo presentes en la molécula de estradiol no esterificado. Los ésteres de ácidos grasos sirven para aumentar la lipofilicidad del estradiol, aumentando su solubilidad en grasa . Esto hace que formen un depósito con inyección intramuscular o subcutánea y les da una larga duración cuando se administran por estas vías.
Algunos ésteres de estradiol tienen otras fracciones en lugar de ácidos grasos como los ésteres. Dichos ésteres incluyen ácido sulfúrico (como en el sulfato de estradiol ), ácido sulfámico (como en el sulfamato de estradiol ), ácido fosfórico (como en el fosfato de estradiol ), ácido glucurónico (como en el glucurónido de estradiol y otros (por ejemplo, fosfato de estramustina (estradiol 3-normustina 17β-fosfato)). Todos estos ésteres son hidrófilos y tienen una mayor solubilidad en agua que el estradiol o los ésteres de estradiol de ácidos grasos. A diferencia de los ésteres de estradiol de ácidos grasos, los ésteres de estradiol solubles en agua se pueden administrar mediante inyección intravenosa .
Algunos ésteres de estrógeno son polímeros . Estos incluyen fosfato de poliestradiol y fosfato de poliestriol , que son polímeros de monómeros de fosfato de estradiol y fosfato de estriol , respectivamente. Los monómeros están conectados en ambos casos por grupos fosfato a través de las posiciones C3 y C17β. El fosfato de poliestradiol tiene una longitud de cadena polimérica promedio de aproximadamente 13 unidades repetidas de fosfato de estradiol. [23] Es decir, cada molécula de fosfato de poliestradiol es un polímero que consiste en promedio en 13 moléculas de fosfato de estradiol unidas entre sí. [23] Estos ésteres de estrógeno poliméricos son hidrófilos y solubles en agua. Tras la inyección intramuscular, no forman un depósito y, en cambio, se absorben rápidamente en la circulación. Sin embargo, solo se escinden lentamente en monómeros y, como resultado, tienen una duración muy larga en el cuerpo, incluso más que la de muchos ésteres de estrógeno de ácidos grasos de cadena más larga.
estrógenos naturales considerados aquí incluyen: [...] Ésteres de 17β-estradiol, como valerato de estradiol, benzoato de estradiol y cipionato de estradiol. La esterificación tiene como objetivo una mejor absorción después de la administración oral o una liberación sostenida del depósito después de la administración intramuscular. Durante la absorción, los ésteres son escindidos por esterasas endógenas y se libera el 17β-estradiol farmacológicamente activo; por lo tanto, los ésteres se consideran estrógenos naturales.
