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Estrona (medicamento)

La estrona ( E1 ), vendida bajo las marcas Estragyn , Kestrin y Theelin , entre muchas otras, es un medicamento de estrógeno y una hormona esteroide natural que se ha utilizado en la terapia hormonal menopáusica y para otras indicaciones. [5] [8] [9] [10] [1] [2] Se ha proporcionado como una suspensión acuosa o una solución de aceite administrada por inyección en el músculo y como una crema vaginal aplicada dentro de la vagina . [1] [2] [3] [4] También se puede tomar por vía oral como estradiol/estrona/estriol (nombre comercial Hormonin ) y en forma de profármacos como estropipato ( sulfato de estrona ; nombre comercial Ogen ) y estrógenos conjugados (principalmente sulfato de estrona; nombre comercial Premarin ). [11] [2] [5]

Los efectos secundarios de los estrógenos como la estrona incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas , retención de líquidos y edema , entre otros. [5] La estrona es un estrógeno natural y bioidéntico , o un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol endógeno . [5] Es un estrógeno relativamente débil, con una actividad mucho menor que el estradiol . [5] Sin embargo, la estrona se convierte en el cuerpo en estradiol, que proporciona la mayor parte o la totalidad de su potencia estrogénica . [5] [12] Como tal, la estrona es un profármaco del estradiol. [5]

La estrona se descubrió por primera vez en 1929 y se introdujo para uso médico poco después. [13] [14] [15] Aunque se ha utilizado clínicamente en el pasado, la estrona se ha descontinuado en gran medida y ya no se comercializa. [9] [16]

Usos médicos

La estrona se ha comercializado en formulaciones intramusculares y vaginales y se ha utilizado como estrógeno en el tratamiento de los síntomas de niveles bajos de estrógeno , como sofocos y atrofia vaginal en mujeres posmenopáusicas u ovariectomizadas . [14] La estrona también se ha utilizado como antigonadotropina y como forma de estrógeno en dosis altas para tratar el cáncer de próstata en hombres, así como como una forma de estrógeno en dosis altas para tratar el cáncer de mama en mujeres. [17] [18] Desde entonces, se ha descontinuado en gran medida y ya no está disponible, habiendo sido reemplazada por otros estrógenos con mejor potencia y farmacocinética (a saber, biodisponibilidad oral y duración ). [19] [16]

Independientemente de la vía de administración , si una mujer con útero intacto toma estrona , debe combinarse con un progestágeno como la progesterona para compensar el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer . [1] [5]

La estrona se ha utilizado mediante inyección intramuscular en una dosis de 0,1 a 2 mg por semana, o de 0,1 a 0,5 mg administrados 2 o 3 veces por semana, para el tratamiento de los síntomas de la menopausia , como los sofocos y la atrofia vaginal, [20] [21] y en una dosis de 0,1 a 1,0 mg semanales en dosis únicas o divididas para el tratamiento del hipogonadismo femenino , la castración quirúrgica y la insuficiencia ovárica primaria . [22] El rango de dosis únicas de estrona mediante inyección intramuscular que se utilizan típicamente clínicamente en mujeres es de 0,1 a 5 mg. [23] Se han utilizado dosis altas de estrona intramuscular para el cáncer de próstata en hombres y para el cáncer de mama en mujeres. [17] [18]

Formularios disponibles

La estrona para inyección intramuscular se proporcionó como suspensiones acuosas de 1, 2, 2,5, 3, 4 y 5 mg/ml y/o soluciones oleosas . [24] [17] [25] [26] [27] [28] También ha estado disponible en forma de cremas vaginales (1 mg/g (0,1%)) y supositorios (0,2 mg, 0,25 mg), así como implantes subcutáneos en pellets y comprimidos orales (1,25 mg). [23] [3] [1] [25] [26] [27] También se ha comercializado una formulación combinada de comprimidos orales que contiene estradiol (0,3 mg, 0,6 mg), estrona (0,7 mg, 1,4 mg) y estriol (0,135 mg, 0,27 mg) bajo la marca Hormonin. [25] [29] [11] [30] [31] Además, una preparación inyectable combinada que contiene estrona (1 mg) y progesterona (10 mg) está disponible en forma de ampollas bajo la marca Synergon. [32] [33] [34] [35]

Aunque la estrona por inyección intramuscular se formuló originalmente como una solución de aceite, pronto fue reemplazada por formulaciones de estrona como una suspensión acuosa debido a la mayor duración de acción de estas formulaciones. [36] [37] [27] [18] [38] [39] [40]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de los estrógenos como la estrona incluyen dolor en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas , retención de líquidos y edema , entre otros. [5] También puede causar hiperplasia endometrial . [41] [42] [43]

Farmacología

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

La estrona es un estrógeno, específicamente un agonista de los receptores de estrógeno (RE) ERα y ERβ . [5] [44] Es un estrógeno mucho menos potente que el estradiol y, como tal, es un estrógeno relativamente débil. [5] [44] Administrado por inyección subcutánea en ratones, el estradiol es aproximadamente 10 veces más potente que la estrona y aproximadamente 100 veces más potente que el estriol . [45] Según un estudio, las afinidades de unión relativas de la estrona para el ERα y ERβ humanos fueron 4,0% y 3,5% de las del estradiol, respectivamente, y las capacidades transactivacionales relativas de la estrona en el ERα y ERβ fueron 2,6% y 4,3% de las del estradiol, respectivamente. [44] De acuerdo con esto, se ha informado que la actividad estrogénica de la estrona es aproximadamente el 4% de la del estradiol. [5] Otros estudios han informado que la estrona tiene aproximadamente una décima parte de la potencia del estradiol en la activación de los ER in vitro . [46] [47] [48] Debido a que la estrona se puede transformar en estradiol, que es mucho más potente como estrógeno en comparación, la mayor parte o la totalidad de la potencia estrogénica de la estrona in vivo en realidad se debe a la conversión en estradiol. [5] [12] Como tal, de manera similar al caso del sulfato de estrona , la estrona se considera un profármaco del estradiol. [5] [49] Algunas investigaciones in vitro han sugerido que la estrona podría antagonizar parcialmente las acciones del estradiol, [50] [51] [52] pero esto no parece tener importancia clínica. [5] [53] [54] [55] A diferencia del estradiol y el estriol, la estrona no es un ligando del receptor de estrógeno acoplado a la proteína G (afinidad >10 000 nM). [56]

Efectos en el cuerpo y el cerebro

En la investigación clínica de la década de 1930, se administró estrona mediante inyección intramuscular a mujeres ovariectomizadas para estudiar sus efectos y dilucidar las propiedades biológicas de los estrógenos en humanos. [41] [42] [43] En estos estudios, antes de la administración de estrona, la amenorrea , la atrofia de los senos (así como la flacidez y los pezones pequeños y no eréctiles ), la vagina y el endometrio , la sequedad vaginal y los síntomas subjetivos de la ovariectomía (por ejemplo, sofocos , cambios de humor ) estaban todos presentes en las mujeres. [41] [42] [43] Se encontró que el tratamiento con estrona producía, de manera dependiente de la dosis y del tiempo, una variedad de efectos, incluyendo cambios en los senos, cambios en el tracto reproductivo de la vagina, el cuello uterino y el endometrio / útero , y alivio de los síntomas subjetivos de la ovariectomía, así como aumento de la libido . [41] [42] [43] Los cambios en los senos incluyeron específicamente agrandamiento y una sensación de plenitud , aumento de la sensibilidad y pigmentación de los pezones, así como erección del pezón , hormigueo dentro del tejido glandular mamario y dolor y sensibilidad en los senos. [41] [42] [43] Los cambios en el tracto reproductivo incluyeron aumento del crecimiento , grosor y diferenciación del endometrio, y reversión de la atrofia vaginal y cervical, que fueron acompañados por aumento de la congestión del cuello uterino y secreción mucosa del cuello uterino, calambres uterinos y dolores similares a agujas , plenitud pélvica, una sensación de "presión hacia abajo" y aumento de la lubricación vaginal , así como sangrado uterino tanto durante el tratamiento como en los días posteriores al cese de las inyecciones. [41] [42] [43] La hiperplasia endometrial también ocurrió con dosis suficientemente altas de estrona. [41] [42] [43]

La investigación clínica ha confirmado la naturaleza de la estrona como un profármaco inactivo del estradiol. [5] [53] [54] [55] Con la administración oral de estradiol, la relación entre los niveles de estradiol y los niveles de estrona es aproximadamente 5 veces mayor en promedio que en circunstancias fisiológicas normales en mujeres premenopáusicas y con vías parenterales (no orales) de estradiol. [5] La administración oral de dosis de reemplazo menopáusico de estradiol da como resultado niveles bajos de estradiol en la fase folicular , mientras que los niveles de estrona se asemejan a los niveles altos observados durante el primer trimestre del embarazo . [5] [57] [58] A pesar de los niveles marcadamente elevados de estrona con estradiol oral pero no con estradiol transdérmico , los estudios clínicos han demostrado que las dosis de estradiol oral y transdérmico que logran niveles similares de estradiol poseen una potencia equivalente y no significativamente diferente en términos de medidas que incluyen la supresión de los niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante , inhibición de la resorción ósea y alivio de los síntomas de la menopausia como los sofocos . [5] [53] [54] [55] [59] Además, se encontró que los niveles de estradiol se correlacionaban con estos efectos, mientras que los niveles de estrona no. [53] [54] Estos hallazgos confirman que la estrona tiene una actividad estrogénica muy baja, y también indican que la estrona no disminuye la actividad estrogénica del estradiol. [5] [53] [54] [55] Esto contradice algunas investigaciones in vitro sin células que sugieren que altas concentraciones de estrona podrían antagonizar parcialmente las acciones del estradiol. [50] [51] [52]

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Farmacología de la estrona
Fuentes: Ver página de plantillas.

Farmacocinética

Absorción

Al igual que el estradiol, la estrona tiene una biodisponibilidad oral baja . [11] [6] Se ha dicho que, tomada por vía oral en forma no micronizada , una dosis de 25 mg de estrona es aproximadamente equivalente a 2,5 mg de estrógenos conjugados , 50 μg de etinilestradiol o 1 mg de dietilestilbestrol en términos de potencia estrogénica. [60] Debido a su débil actividad oral, la estrona se ha utilizado por vía parenteral , por ejemplo, mediante inyección intramuscular o administración vaginal . [2] [3] [4] Se ha estudiado la farmacocinética de la estrona vaginal. [61]

La estrona en solución oleosa por inyección intramuscular tiene una duración más corta que la estrona en suspensión acuosa por inyección intramuscular. [36] La estrona en solución oleosa por inyección intramuscular se absorbe rápidamente, mientras que la estrona en suspensión acuosa tiene un período de absorción prolongado. [62] Tras la inyección intramuscular de estrona en solución acuosa, el agua de la preparación se absorbe y se forma un depósito microcristalino de estrona que es absorbido lentamente por el cuerpo. [37] Esto es responsable de la duración prolongada de la estrona en suspensión acuosa en comparación con la solución oleosa. [36] [37]

Distribución

A diferencia del estradiol y el estriol, la estrona no se acumula en los tejidos diana . [5] [63] En términos de unión a proteínas plasmáticas , la estrona se une aproximadamente en un 16% a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y en un 80% a la albúmina , [5] y el resto (2,0 a 4,0%) circula libre o sin unirse. [7] La ​​estrona tiene aproximadamente el 24% de la afinidad de unión relativa del estradiol por la SHBG y, por lo tanto, se une relativamente poco a la SHBG. [5] [11]

Metabolismo


La estrona se conjuga en conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona por sulfotransferasas y glucuronidasas , y también puede ser hidroxilada por las enzimas del citocromo P450 en estrógenos catecol como la 2-hidroxiestrona y la 4-hidroxiestrona o en estriol . [5] Ambas transformaciones tienen lugar predominantemente en el hígado . [5] La estrona también puede ser convertida reversiblemente en estradiol por las 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17β-HSD), y esto explica la mayor parte o la totalidad de su actividad estrogénica. [5] [12] Las isoformas de 17β-HSD que participan en la conversión de estrona en estradiol incluyen 17β-HSD1 , 17β-HSD3 , 17β-HSD4 , 17β-HSD7 , 17β-HSD8 y 17β-HSD12 , aunque se desconocen las contribuciones relativas de las diferentes isoformas. [64] [ cita(s) adicional(es) necesaria(s) ]

Las vidas medias biológicas de la estrona y el estradiol en la circulación son ambas de aproximadamente 10 a 70 minutos, mientras que la vida media biológica del sulfato de estrona en la circulación es de aproximadamente 10 a 12 horas. [5] [65] [66] La tasa de depuración metabólica de la estrona es de 1.050 L/día/m 2 y la del estradiol es de 580 L/día/m 2 , mientras que la del sulfato de estrona es de 80 L/día/m 2 . [5] A modo de comparación, la tasa de depuración metabólica del estriol es de 1.110 L/día/m 2 . [5] Una dosis única de 1 a 2 mg de estrona en solución oleosa mediante inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 2 o 3 días. [45] [67] [68] Como suspensión acuosa por inyección intramuscular , la estrona se utilizó en una dosis de 0,1 a 0,5 mg 2 a 3 veces por semana, o en una dosis de 0,1 a 2 mg una vez por semana o en dosis divididas. [69] En un estudio con roedores, se administró estrona exógena y aumentó los niveles circulantes de estradiol aproximadamente 10 veces; la coadministración de un inhibidor selectivo de 17β-HSD1 disminuyó los niveles de estradiol aproximadamente en un 50%. [70]

La proporción de estrona circulante a estradiol circulante es la misma, aproximadamente 5:1, tanto con estradiol oral como con sulfato de estrona oral. [5] Se descubrió que un anillo vaginal de estrona en investigación daba como resultado una proporción de estrona a estradiol de 4:1 o 5:1 inicialmente, pero esto disminuyó a aproximadamente 1:1 con la terapia continua. [71]

Excreción

La estrona se excreta en la orina en forma de conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona . [5] Después de una inyección intravenosa de estrona marcada en mujeres, casi el 90% se excreta en la orina y las heces en un plazo de 4 a 5 días. [65] La recirculación enterohepática provoca un retraso en la excreción de estrona. [65]

Química

La estrona, también conocida como estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona, es un esteroide estrano natural con enlaces dobles en las posiciones C1, C3 y C5, un grupo hidroxilo en la posición C3 y un grupo cetona en la posición C17. [8] [9] El nombre estrona se deriva de los términos químicos estr en (estra-1,3,5(10)-trieno) y cet ona . [8] [9]

Se han sintetizado y descrito diversos ésteres de estrona . [8] [9] Estos incluyen los ésteres comercializados acetato de estrona , sulfato de estrona , tetraacetilglucósido de estrona y estropipato (sulfato de piperazina y estrona), y los ésteres nunca comercializados benzoato de estrona , cianato de estrona , glucurónido de estrona y sulfamato de estrona . [8] [9]

Historia

En 1927, Bernhard Zondek y Selmar Aschheim descubrieron que grandes cantidades de estrógenos se excretaban en la orina de mujeres embarazadas . [72] [73] Esta rica fuente de estrógenos permitió el desarrollo de potentes formulaciones estrogénicas para uso científico y clínico . [73] [13] En 1929, varios investigadores aislaron estrona cristalina pura de la orina de mujeres embarazadas. [13] [74] En 1929, las preparaciones farmacéuticas que incluían Amniotin ( Squibb ), Progynon ( Schering ) y Theelin ( Parke-Davis ), purificadas a partir de orina de embarazo, placentas y/o líquido amniótico y que contenían estrona purificada o mezclas de estrógenos que incluían estrona, se vendían comercialmente para su uso mediante inyección intramuscular . [75] [13] [14] [76] [15] [77] Otros productos y marcas de estrona comercializados en la década de 1930 incluían Estrone ( Abbott , Lilly ), Oestroform ( British Drug Houses ), Folliculin ( Organon ), Menformon ( Organon ) y Ketodestrin (Paines & Byrne), entre otros. [14] [76] [77] [78] Estas formulaciones incluían ampollas de aceite o solución acuosa para inyección intramuscular , comprimidos orales y supositorios vaginales . [77] [14] [23] [79] La estrona en suspensión acuosa para uso mediante inyección intramuscular se describió por primera vez en 1941 y se introdujo para uso médico bajo la marca Theelin Aqueous Suspension en 1944. [36] [23] [80]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Estrona es el nombre genérico de estrona en inglés americano y su DCITooltip Nombre común internacional, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, flujo de caja descontadoInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, DTIInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [8] [9] [10] [16] Oestrone , en la que la "O" no se pronuncia, era el antiguo BANDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretañade estrona y su nombre en inglés británico , [8] [10] [9] pero la ortografía finalmente se cambió a estrona . [16]

Nombres de marca

La estrona se ha comercializado bajo una variedad de marcas comerciales, entre ellas Andrestraq, Aquacrine, ATV, Bestrone, Centrogen, Cicatral, Cormone, Crinovaryl, Cristallovar, Crystogen, Destrone, Disynformon, Endofolliculina, Estragyn, Estroject, Estrol, Estrone, Suspensión acuosa de estrona, Estrone-A, Estrugenone, Estrusol, Femestrone, Femidyn, Folikrin, Folipex, Folisan, Folliculin, Follicunodis, Follidrin, Gineburno, Glandubolin, Grietalgen, Grietalgen Hidrocort, Gynogen, Hiestrone, Hormofollin, Hormonin, Hormovarine, Kestrin, Kestrone, Ketodestrin, Kolpon, Ladies Pearl, Livifolin, Menagen, Metharmon-F, Neo-Estrone, Oestrilin, Oestrin, Oestroform, Oestroperos, Ovex, Ovifollin, Perlatan, Progynon, Senikolp, Solliculina, Solutio Folliculinum, Synergon (en combinación con progesterona ), Theelin, Thynestron, Tokokin, Unden, Unigen, Wehgen y Wynestron. [8] [10] [9] [1] [16] [81] [82]

Los nombres comerciales de estrona en suspensión acuosa incluyen específicamente Bestrone, Estaqua, Estrofol, Estroject, Estrone-A, Estronol, Femogen, Foygen Aqueous, Gravigen Aqueous, Gynogen, Hormogen-A, Kestrin Aqueous, Kestrone, Theelin Aqueous, Theogen, Unigen y Wehgen. [83]

Disponibilidad

Aunque la estrona se ha comercializado ampliamente en el pasado, se ha descontinuado en su mayor parte y sigue estando disponible solo en unos pocos países. [9] [16] Según se informa, estos países incluyen Canadá , Georgia , Mónaco y Taiwán . [16] Sin embargo, la estrona sigue estando ampliamente disponible en todo el mundo en forma de sulfato de estrona , que se puede encontrar en estropipato (sulfato de estrona de piperazina), estrógenos conjugados (Premarin) y estrógenos esterificados (Estratab, Menest). [9] [84]

Investigación

Se desarrolló y estudió un anillo vaginal de estrona para su uso en la terapia hormonal menopáusica. [71] Aumentó los niveles de estrógeno, suprimió los niveles de gonadotropina y alivió los síntomas de la menopausia. [71] También se ha estudiado la implantación subcutánea de pellets de estrona. [85] [86]

Véase también

Referencias

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