En aproximadamente la mitad de los casos se identifica un desencadenante, mientras que en el resto se desconoce la causa. [3] Los desencadenantes conocidos incluyen infecciones bacterianas , ciertos medicamentos, enfermedades autoinmunes como el lupus y el embarazo . [3] El mecanismo subyacente generalmente involucra anticuerpos que inhiben la enzima ADAMTS13 . [1] Esto da como resultado una menor descomposición de grandes multímeros del factor von Willebrand (vWF) en unidades más pequeñas. [1] Con menos frecuencia, la TTP se hereda , conocida como síndrome de Upshaw-Schulman , de modo que la disfunción ADAMTS13 está presente desde el nacimiento. [5] El diagnóstico generalmente se basa en los síntomas y análisis de sangre. [2] Puede respaldarse midiendo la actividad o los anticuerpos contra ADAMTS13. [2]
Aproximadamente 1 de cada 100.000 personas se ven afectadas. [3] El inicio suele ser en la edad adulta y las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia. [3] Alrededor del 10% de los casos comienzan en la infancia. [3] La afección fue descrita por primera vez por Eli Moschcowitz en 1924. [3] El mecanismo subyacente se determinó en las décadas de 1980 y 1990. [3]
A medida que avanza la TTP, se forman coágulos de sangre dentro de los vasos sanguíneos pequeños (microvasculatura) y se consumen plaquetas (células de coagulación). Como resultado, pueden aparecer hematomas y, en raras ocasiones, sangrado. Los hematomas a menudo toman la forma de púrpura, mientras que el sitio más común de sangrado, si ocurre, es la nariz o las encías. También pueden aparecer hematomas más grandes ( equimosis ). [11] La presentación clásica de PTT, que ocurre en menos del 10% de las personas, incluye cinco signos médicos. Estos son: [3]
La PTT, al igual que otras anemias hemolíticas microangiopáticas (MAHA), es causada por la agregación espontánea de plaquetas y la activación de la coagulación en los vasos sanguíneos pequeños. Las plaquetas se consumen en el proceso de agregación y se unen al vWF . Estos complejos plaquetas-vWF forman pequeños coágulos sanguíneos que circulan por los vasos sanguíneos y provocan la rotura de los glóbulos rojos, lo que provoca su rotura y la formación de esquistocitos . [12] Las dos causas mejor comprendidas de PTT se deben a la autoinmunidad ( PTT adquirida ), causada por autoanticuerpos dirigidos a ADAMTS13 , [13] o PTT congénita : una deficiencia hereditaria de ADAMTS13 (conocida como síndrome de Upshaw-Schulman ). [12]
autoinmune
En 1998, se demostró que la mayoría de los casos eran causados por la inhibición de la enzima ADAMTS13 por parte de anticuerpos . El conocimiento de esta relación entre la reducción de ADAMTS13 y la patogénesis de la PTT se atribuye a dos grupos independientes de investigadores (Furlan y Tsai) que publicaron su investigación en el mismo número del New England Journal of Medicine . [14]
ADAMTS13 es una metaloproteinasa responsable de la degradación del factor von Willebrand (vWF), una proteína que une las plaquetas , los coágulos sanguíneos y la pared de los vasos sanguíneos en el proceso de coagulación sanguínea . Los multímeros de vWF muy grandes son más propensos a provocar coagulación. Por lo tanto, sin una escisión adecuada del vWF por parte de ADAMTS13, la coagulación se produce a un ritmo mayor, especialmente en la microvasculatura, parte del sistema de vasos sanguíneos donde el vWF es más activo debido al alto esfuerzo cortante . [5]
Genético
La púrpura trombocitopénica trombótica se hereda de forma autosómica recesiva. [15] [16]
La TTP también puede ser congénita . Estos casos pueden deberse a mutaciones en el gen ADAMTS13 . [17] [18] Esta forma hereditaria de PTT se llama síndrome de Upshaw-Schulman (también escrito Upshaw-Schülman). [19] [20] Las personas con esta deficiencia hereditaria de ADAMTS13 tienen un fenotipo sorprendentemente leve, pero desarrollan PTT en situaciones clínicas con niveles elevados del factor von Willebrand, por ejemplo, infección. Según se informa, menos del 5% de todos los casos de PTT se deben al síndrome de Upshaw-Schulman. [21] Las personas con este síndrome generalmente tienen entre un 5% y un 10% de la actividad ADAMTS-13 normal. [22] [23]
Secundario
La PTT secundaria se diagnostica cuando el historial de la persona menciona una de las características conocidas asociadas con la PTT. Comprende alrededor del 40% de todos los casos de PTT. Los factores predisponentes son: [12]
El mecanismo de la PTT secundaria no se comprende bien, ya que la actividad de ADAMTS13 generalmente no está tan deprimida como en la PTT idiopática y no se pueden detectar inhibidores. La etiología probable puede implicar, al menos en algunos casos, daño endotelial, [25] aunque la formación de trombos que resultan en la oclusión del vaso puede no ser esencial en la patogénesis de la PTT secundaria. [26] Estos factores también pueden considerarse una forma de SHUa secundario; las personas que presentan estas características son, por lo tanto, candidatos potenciales para la terapia anticomplemento.
Fisiopatología
El mecanismo subyacente normalmente implica la inhibición mediada por autoanticuerpos de la enzima ADAMTS13 , una metaloproteasa responsable de escindir grandes multímeros del factor von Willebrand (vWF) en unidades más pequeñas. El aumento de los multímeros circulantes del vWF aumenta la adhesión de las plaquetas a las áreas de lesión endotelial , particularmente donde se unen las arteriolas y los capilares , lo que a su vez da como resultado la formación de pequeños coágulos de plaquetas llamados trombos . [27] A medida que las plaquetas se utilizan en la formación de trombos, esto conduce a una disminución en la cantidad total de plaquetas circulantes, lo que puede causar hemorragias potencialmente mortales. Los glóbulos rojos que pasan por los coágulos microscópicos están sujetos a tensión de cizallamiento , que daña sus membranas y provoca la ruptura de los glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos, [9] lo que a su vez conduce a anemia hemolítica microangiopática y formación de esquistocitos . La presencia de trombos reduce el flujo sanguíneo a los órganos, lo que provoca lesión celular y daño a los órganos terminales . [13]
Recuperación
La depresión es común en quienes se recuperan de la PTT; El 59% de los pacientes con TTP recuperados dieron positivo en pruebas de depresión dentro de los 11 años posteriores a la recuperación. [28]
A diferencia del SUH y el SHUa, [31] [32] se sabe que la PTT es causada por un defecto en la proteína ADAMTS13, [33] por lo que una prueba de laboratorio que muestre ≤5 % de los niveles normales de ADAMTS13 es indicativa de PTT. [27] Los niveles de ADAMTS13 superiores al 5%, junto con una prueba positiva para toxina shiga / E. coli enterohemorrágica (ECEH), son más probablemente indicativos de SUH, [34] mientras que la ausencia de toxina shiga/ECEH puede confirmar un diagnóstico de SHUa. [27]
Tratamiento
Debido a la alta mortalidad de la PTT no tratada, se realiza un diagnóstico presuntivo de PTT incluso cuando sólo se observa anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia y se inicia el tratamiento. La transfusión está contraindicada en la PTT trombótica, ya que alimenta la coagulopatía. Desde principios de la década de 1990, la plasmaféresis se ha convertido en el tratamiento de elección para la PTT. [35] [36] Se trata de una exanguinotransfusión que implica la extracción del plasma sanguíneo de la persona mediante aféresis y su reemplazo con plasma de donante ( plasma fresco congelado o criosobrenadante ); el procedimiento debe repetirse diariamente para eliminar el inhibidor y disminuir los síntomas. Si no se dispone de aféresis, se puede infundir plasma fresco congelado, pero el volumen que se puede administrar de forma segura es limitado debido al peligro de sobrecarga de líquidos. [37] La infusión de plasma por sí sola no es tan beneficiosa como el intercambio de plasma. [35] Generalmente se administran corticosteroides ( prednisona o prednisolona ). [36] En el diagnóstico se puede utilizar rituximab , un anticuerpo monoclonal dirigido a la molécula CD20 de los linfocitos B ; Se cree que esto mata las células B y, por lo tanto, reduce la producción del inhibidor. [36] Existe una recomendación más fuerte para rituximab cuando la TTP no responde a los corticosteroides y la plasmaféresis. [36]
Caplacizumab es una opción alternativa en el tratamiento de la PTT, ya que se ha demostrado que induce una resolución más rápida de la enfermedad en comparación con aquellas personas que recibieron placebo . [38] Sin embargo, el uso de caplacizumab se asoció con un aumento de las tendencias hemorrágicas en algunos sujetos estudiados. [39]
Los niños con síndrome de Upshaw-Schulman reciben plasma profiláctico cada dos o tres semanas; esto mantiene niveles adecuados de funcionamiento ADAMTS13. Algunos toleran intervalos más largos entre las infusiones de plasma. Pueden ser necesarias infusiones de plasma adicionales para desencadenar eventos, como la cirugía; alternativamente, el recuento de plaquetas se puede controlar de cerca en torno a estos eventos y se puede administrar plasma si el recuento disminuye. [40]
Las mediciones de los niveles sanguíneos de lactato deshidrogenasa , plaquetas y esquistocitos se utilizan para controlar la progresión o remisión de la enfermedad. [13] [41] La actividad de ADAMTS13 y los niveles de inhibidor se pueden medir durante el seguimiento, pero en aquellos sin síntomas no se recomienda el uso de rituximab. [36]
La apadamtasa alfa (Adzynma) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2023. [42] [43]
Pronóstico
La tasa de mortalidad es de alrededor del 95 % para los casos no tratados, pero el pronóstico es razonablemente favorable (80-90 % de supervivencia) para las personas con PTT idiopática diagnosticada y tratada tempranamente con plasmaféresis . [44]
Epidemiología
La incidencia de TTP es de aproximadamente 4 a 5 casos por millón de personas por año. [45] La PTT idiopática ocurre con mayor frecuencia en mujeres y en personas de ascendencia africana, y la PTT secundaria a trastornos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana, aunque otras formas secundarias no muestran esta distribución. [46] Aunque los negros tienen un mayor riesgo de padecer TTP, su presentación en los negros no tiene características distinguibles en comparación con las de otras razas. [47] Las mujeres embarazadas y las mujeres en el período posparto representaron una porción notable (12-31%) de los casos en algunos estudios; La TTP afecta aproximadamente a uno de cada 25.000 embarazos. [48]
Historia
La TTP fue descrita inicialmente por Eli Moschcowitz en el Hospital Beth Israel de la ciudad de Nueva York en 1924. [41] [49] Moschcowitz atribuyó la enfermedad (incorrectamente, como se conoce ahora) a una causa tóxica. Moschcowitz notó que su paciente, una joven de 16 años, tenía anemia, hematomas pequeños y grandes, hematuria microscópica y, en la autopsia, trombos microvasculares diseminados . [50] En 1966, una revisión de 16 casos nuevos y 255 casos previamente reportados condujo a la formulación de la pentada clásica de síntomas y hallazgos (es decir, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, síntomas neurológicos, insuficiencia renal, fiebre); en esta serie, se encontró que las tasas de mortalidad eran muy altas (90%). [51]
Si bien antes se había observado una respuesta a la transfusión de sangre, un informe de 1978 y estudios posteriores demostraron que el plasma sanguíneo era muy eficaz para mejorar el proceso de la enfermedad. [52] En 1991, se informó que el intercambio de plasma proporcionaba mejores tasas de respuesta en comparación con la infusión de plasma. [53] En 1982, la enfermedad se había relacionado con multímeros del factor von Willebrand anormalmente grandes. La identificación de una proteasa deficiente en personas con PTT se realizó en 1998. La ubicación de ADAMTS13 dentro del genoma humano se identificó en 2001. [52]
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