Un sustituto de la sangre (también llamado sangre artificial o sustituto sanguíneo ) es una sustancia utilizada para imitar y cumplir algunas funciones de la sangre biológica . Su objetivo es proporcionar una alternativa a la transfusión de sangre , que consiste en transferir sangre o productos sanguíneos de una persona a otra. Hasta el momento, no existen sustitutos de la sangre que transporten oxígeno y que sean bien aceptados , que es el objetivo típico de una transfusión de glóbulos rojos ; sin embargo, existen expansores de volumen no sanguíneo ampliamente disponibles para los casos en los que sólo se requiere restauración del volumen. Estos están ayudando a médicos y cirujanos a evitar los riesgos de transmisión de enfermedades y supresión inmune, abordar la escasez crónica de donantes de sangre y abordar las preocupaciones de los testigos de Jehová y otras personas que tienen objeciones religiosas a recibir transfusión de sangre.
Las principales categorías de sustitutos de la sangre "transportadores de oxígeno" que se persiguen son los transportadores de oxígeno basados en hemoglobina (HBOC) [1] y las emulsiones de perfluorocarbonos . [2] Las terapias con oxígeno se encuentran en ensayos clínicos en los EE. UU. y la Unión Europea , y Hemopure está disponible en Sudáfrica .
Después de que William Harvey descubriera las vías sanguíneas en 1616, muchas personas intentaron utilizar fluidos como cerveza, orina, leche y sangre de animales no humanos como sustitutos de la sangre. [3] Sir Christopher Wren sugirió vino y opio como sustitutos de la sangre. [4]
A principios del siglo XX, el desarrollo de la medicina transfusional moderna iniciado gracias al trabajo de Landsteiner y sus coautores abrió la posibilidad de comprender el principio general de la serología de los grupos sanguíneos . [5] Al mismo tiempo, se lograron avances significativos en los campos de la fisiología del corazón y la circulación, así como en la comprensión del mecanismo del transporte de oxígeno y la oxigenación de los tejidos. [6] [7]
Las restricciones en la medicina transfusional aplicada, especialmente en situaciones de desastre como la Segunda Guerra Mundial, sentaron las bases para acelerar la investigación en el campo de los sustitutos de la sangre. [8] Los primeros intentos y el optimismo en el desarrollo de sustitutos de la sangre se encontraron rápidamente con importantes efectos secundarios, que no pudieron eliminarse rápidamente debido al nivel de conocimiento y tecnología disponible en ese momento. La aparición del VIH en la década de 1980 renovó el impulso para el desarrollo de sustitutos sanguíneos seguros contra las infecciones. [4] La enfermedad de las vacas locas aumentó aún más la preocupación pública por la seguridad del suministro de sangre . [4] [9] La continua disminución de la donación de sangre combinada con el aumento de la demanda de transfusiones de sangre (mayor envejecimiento de la población, mayor incidencia de diagnósticos invasivos, quimioterapia e intervenciones quirúrgicas extensas, ataques terroristas, conflictos militares internacionales) y la valoración positiva de los inversores en el sector de la biotecnología creó un entorno positivo para un mayor desarrollo de los sustitutos de la sangre. [9]
Los esfuerzos para desarrollar sustitutos de la sangre han sido impulsados por el deseo de reemplazar las transfusiones de sangre en situaciones de emergencia, en lugares donde las enfermedades infecciosas son endémicas y el riesgo de productos sanguíneos contaminados es alto, donde puede faltar refrigeración para preservar la sangre y donde puede que no sea necesaria. ser posible o conveniente encontrar coincidencias de tipos de sangre . [10]
En 2023, DARPA anunció la financiación de doce universidades y laboratorios para la investigación de sangre sintética. Se espera que los ensayos en humanos se realicen entre 2028 y 2030. [11]
Los esfuerzos se han centrado en moléculas que pueden transportar oxígeno , y la mayor parte del trabajo se ha centrado en la hemoglobina recombinante , que normalmente transporta oxígeno, y los perfluorocarbonos (PFC), compuestos químicos que pueden transportar y liberar oxígeno. [10] [12]
El primer sustituto de la sangre portador de oxígeno aprobado fue un producto a base de fluorocarbono llamado Fluosol -DA-20, fabricado por Green Cross de Japón. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1989. Debido al éxito limitado, la complejidad de su uso y los efectos secundarios, se retiró en 1994. Sin embargo, Fluosol-DA sigue siendo el único tratamiento con oxígeno totalmente aprobado por la FDA. En 2017 no se había aprobado ningún producto a base de hemoglobina. [10]
Los perfluoroquímicos no son solubles en agua y no se mezclan con la sangre, por lo tanto, las emulsiones deben prepararse dispersando pequeñas gotas de PFC en agua . Luego, este líquido se mezcla con antibióticos , vitaminas , nutrientes y sales , produciendo una mezcla que contiene alrededor de 80 componentes diferentes y realiza muchas de las funciones vitales de la sangre natural. Las partículas de PFC son aproximadamente1/40el tamaño del diámetro de un glóbulo rojo (RBC). Este pequeño tamaño puede permitir que las partículas de PFC atraviesen capilares a través de los cuales no fluyen glóbulos rojos. En teoría, esto puede beneficiar al tejido dañado y privado de sangre , al que los glóbulos rojos convencionales no pueden llegar. Las soluciones de PFC pueden transportar oxígeno tan bien que los mamíferos , incluidos los humanos , pueden sobrevivir respirando una solución líquida de PFC, llamada respiración líquida . [ cita necesaria ]
Los sustitutos de la sangre a base de perfluorocarbono son completamente artificiales; esto proporciona ventajas sobre los sustitutos de la sangre que dependen de la hemoglobina modificada, como capacidades de fabricación ilimitadas, capacidad de esterilización térmica y el eficiente suministro de oxígeno y eliminación de dióxido de carbono de los PFC. Los PFC en solución actúan como portadores de oxígeno intravascular para aumentar temporalmente el suministro de oxígeno a los tejidos. Los PFC se eliminan del torrente sanguíneo en un plazo de 48 horas mediante el procedimiento normal del cuerpo para eliminar partículas en la sangre: la exhalación. Las partículas de PFC en solución pueden transportar varias veces más oxígeno por centímetro cúbico (cc) que la sangre, y son entre 40 y 50 veces más pequeñas que la hemoglobina. [ cita necesaria ]
El fluosol estaba compuesto principalmente de perfluorodecalina o perfluorotributilamina suspendidas en una emulsión de albúmina . Fue desarrollado en Japón y probado por primera vez en los Estados Unidos en noviembre de 1979. [13] Para "cargar" cantidades suficientes de oxígeno en él, las personas que lo habían administrado tenían que respirar oxígeno puro mediante una máscara o en una cámara hiperbárica. . [14] Fue aprobado por la FDA en 1989, [15] y fue aprobado en otros ocho países. [ cita necesaria ] Su uso se asoció con una reducción de las complicaciones isquémicas y con un aumento del edema pulmonar y la insuficiencia cardíaca congestiva. [16] Debido a la dificultad con el almacenamiento en emulsión del uso de Fluosol (almacenamiento congelado y recalentamiento), su popularidad disminuyó y su producción finalizó en 1994. [10]
Oxygent era una emulsión de PFC estabilizada con lecitina de segunda generación que estaba siendo desarrollada por Alliance Pharmaceuticals. [21] [1] [22] En 2002, un estudio de fase III se detuvo anticipadamente debido a un aumento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares en el grupo del estudio. [23]
La hemoglobina es el componente principal de los glóbulos rojos y comprende aproximadamente el 33% de la masa celular. Los productos a base de hemoglobina se denominan transportadores de oxígeno a base de hemoglobina (HBOC). [1]
La hemoglobina libre de células no modificada no es útil como sustituto de la sangre porque su afinidad por el oxígeno es demasiado alta para una oxigenación tisular eficaz, la vida media dentro del espacio intravascular es demasiado corta para ser clínicamente útil y tiene tendencia a disociarse en dímeros. con el consiguiente daño y toxicidad renal, y porque la hemoglobina libre tiende a absorber óxido nítrico, provocando vasoconstricción. [4] [24] [25] [26]
Los esfuerzos para superar esta toxicidad han incluido la fabricación de versiones genéticamente modificadas , la reticulación , la polimerización y la encapsulación. [10]
Baxter Healthcare desarrolló HemAssist, una hemoglobina reticulada con diaspirina (DCLHb) ; fue el sustituto de la sangre a base de hemoglobina más estudiado y se utilizó en más de una docena de estudios clínicos y en animales. [8] Llegó a los ensayos clínicos de fase III, en los que fracasó debido al aumento de la mortalidad en el grupo de ensayo, principalmente debido a complicaciones graves de vasoconstricción. [10] [8] Los resultados se publicaron en 1999. [27]
Hemolink (Hemosol Inc., Mississauga, Canadá) era una solución de hemoglobina que contenía una hemoglobina humana polimerizada con o-rafinosa reticulada. [10] Hemosol tuvo problemas después de que los ensayos de Fase II se detuvieran en 2003 por motivos de seguridad [28] y se declarara en quiebra en 2005. [29]
Hemopure fue desarrollado por Biopure Corp y era una hemoglobina bovina (de vaca) reticulada y químicamente estabilizada en una solución salina destinada al uso humano; la empresa desarrolló el mismo producto con el nombre comercial Oxyglobin para uso veterinario en perros. Oxyglobin fue aprobado en Estados Unidos y Europa y se introdujo en clínicas y hospitales veterinarios en marzo de 1998. Hemopure fue aprobado en Sudáfrica y Rusia. Biopure se declaró en quiebra en 2009. [30] Posteriormente, HbO2 Therapeutics compró sus activos en 2014. [ cita necesaria ]
PolyHeme fue desarrollado durante 20 años por Northfield Laboratories y comenzó como un proyecto militar después de la Guerra de Vietnam. Es hemoglobina humana, extraída de los glóbulos rojos, luego polimerizada y luego incorporada a una solución electrolítica. En abril de 2009, la FDA rechazó la solicitud de licencia biológica de Northfield [31] y en junio de 2009, Northfield se declaró en quiebra. [32]
La dextrano-hemoglobina fue desarrollada por Dextro-Sang Corp como producto veterinario y era un conjugado del polímero dextrano con hemoglobina humana. [ cita necesaria ]
Hemotech fue desarrollado por HemoBiotech y era una hemoglobina modificada químicamente.
Somatogen desarrolló un tetrámero reticulado y modificado genéticamente al que llamó Optro. Falló en una prueba de fase II y se detuvo el desarrollo. [10]
Los científicos de Ajinomoto crearon una Hb piridoxilada conjugada con polioxietileno y finalmente la desarrolló Apex Biosciences, una subsidiaria de Curacyte AG; se llamó "PHP" y fracasó en un ensayo de Fase III publicado en 2014, debido al aumento de la mortalidad en el grupo de control, [10] [33] lo que llevó al cierre de Curacyte. [34]
De manera similar, Hemospan fue desarrollado por Sangart y era una hemoglobina pegilada proporcionada en forma de polvo. Si bien los primeros ensayos eran prometedores, Sangart se quedó sin fondos y cerró. [10]
Las células madre ofrecen un posible medio para producir sangre transfundible. Un estudio realizado por Giarratana et al. [35] describe una producción ex vivo a gran escala de células sanguíneas humanas maduras utilizando células madre hematopoyéticas . Las células cultivadas poseían el mismo contenido de hemoglobina y morfología que los glóbulos rojos nativos. Los autores sostienen que las células tenían una vida útil casi normal, en comparación con los glóbulos rojos naturales. [ cita necesaria ]
Los científicos del brazo experimental del Departamento de Defensa de los Estados Unidos comenzaron a crear sangre artificial para usar en áreas remotas y transfundir sangre a los soldados heridos más rápidamente en 2010. [36] La sangre se produce a partir de células madre hematopoyéticas extraídas del cordón umbilical entre madre humana y recién nacido mediante un método llamado blood pharming . El pharming se ha utilizado en el pasado en animales y plantas para crear sustancias médicas en grandes cantidades. Cada cordón puede producir aproximadamente 20 unidades de sangre. Arteriocito produce la sangre para la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa . La Administración de Alimentos y Medicamentos ha examinado y aprobado la seguridad de esta sangre a partir de sangre O-negativa enviada previamente. El uso de esta sangre artificial en particular reducirá los costos por unidad de sangre de $5,000 a igual o menos de $1,000. [36] Esta sangre también servirá como donante de sangre para todos los tipos de sangre comunes . [37]