La lesión por reperfusión , a veces llamada lesión por isquemia-reperfusión ( IRI ) o lesión por reoxigenación , es el daño tisular causado cuando el suministro de sangre regresa al tejido ( re- + perfusión ) después de un período de isquemia o falta de oxígeno (anoxia o hipoxia ). La ausencia de oxígeno y nutrientes de la sangre durante el período isquémico crea una condición en la que la restauración de la circulación produce inflamación y daño oxidativo a través de la inducción de estrés oxidativo en lugar de (o junto con) la restauración de la función normal.
La lesión por reperfusión es distinta del síndrome de hiperperfusión cerebral (a veces llamado "síndrome de reperfusión"), un estado de vasodilatación cerebral anormal.
La reperfusión de tejidos isquémicos a menudo se asocia con lesión microvascular, particularmente debido al aumento de la permeabilidad de los capilares y arteriolas que conduce a un aumento de la difusión y filtración de líquidos a través de los tejidos. Las células endoteliales activadas producen más especies reactivas de oxígeno pero menos óxido nítrico después de la reperfusión, y el desequilibrio da como resultado una respuesta inflamatoria posterior. [1] La respuesta inflamatoria es parcialmente responsable del daño de la lesión por reperfusión. Los glóbulos blancos , transportados al área por la sangre que regresa, liberan una serie de factores inflamatorios como las interleucinas y los radicales libres en respuesta al daño tisular. [2] El flujo sanguíneo restaurado reintroduce oxígeno dentro de las células que daña las proteínas celulares , el ADN y la membrana plasmática . El daño a la membrana celular puede a su vez provocar la liberación de más radicales libres. Estas especies reactivas también pueden actuar indirectamente en la señalización redox para activar la apoptosis . Los glóbulos blancos también pueden unirse al endotelio de los pequeños capilares , obstruyéndolos y provocando más isquemia. [2]
La lesión por reperfusión juega un papel importante en la bioquímica de la lesión cerebral hipóxica en el accidente cerebrovascular . Procesos de falla similares están involucrados en la insuficiencia cerebral después de la reversión de un paro cardíaco ; [3] el control de estos procesos es objeto de investigaciones en curso. También se cree que los episodios repetidos de isquemia y lesión por reperfusión son un factor que conduce a la formación y falta de cicatrización de heridas crónicas como las llagas por presión y las úlceras del pie diabético . [4] La presión continua limita el suministro de sangre y causa isquemia, y la inflamación ocurre durante la reperfusión. A medida que este proceso se repite, eventualmente daña el tejido lo suficiente como para causar una herida . [4]
La razón principal de la fase aguda de la lesión por isquemia-reperfusión es la privación de oxígeno y, por lo tanto, la detención de la generación de ATP (moneda de energía celular) por la fosforilación oxidativa de las mitocondrias . El daño tisular debido al déficit energético general durante la isquemia va seguido de reperfusión (aumento del nivel de oxígeno) cuando la lesión aumenta. Se cree que el complejo mitocondrial I es la enzima más vulnerable a la isquemia/reperfusión tisular, pero el mecanismo de daño es diferente en diferentes tejidos. Por ejemplo, la lesión por isquemia/reperfusión cerebral está mediada por una inactivación dependiente del redox del complejo I. [5] Se descubrió que la falta de oxígeno conduce a condiciones en las que el complejo mitocondrial I pierde su cofactor natural, el mononucleótido de flavina (FMN) y se vuelve inactivo. [6] Cuando hay oxígeno presente, la enzima cataliza una reacción fisiológica de oxidación de NADH por la ubiquinona , suministrando electrones aguas abajo de la cadena respiratoria (complejos III y IV). La isquemia conduce a un aumento dramático del nivel de succinato . [7] En presencia de succinato, las mitocondrias catalizan la transferencia inversa de electrones de modo que la fracción de electrones del succinato se dirige aguas arriba al FMN del complejo I. [8] La transferencia inversa de electrones da como resultado una reducción del complejo I FMN, seguida de una mayor generación de ROS. por una pérdida del cofactor reducido (FMNH 2 ) y un deterioro de la producción de energía de las mitocondrias. [8] La pérdida de FMN por lesión del complejo I e I/R puede aliviarse mediante la administración del precursor de FMN, la riboflavina. [6]
La reperfusión puede causar hiperpotasemia . [9]
La lesión por reperfusión es una preocupación principal en la cirugía de trasplante de hígado . [10]
Sin embargo, [ se necesita aclaración ] el efecto terapéutico de la hipotermia no se limita al metabolismo y la estabilidad de la membrana. Otra escuela de pensamiento se centra en la capacidad de la hipotermia para prevenir las lesiones que ocurren después de que la circulación regresa al cerebro, o lo que se denomina lesiones por reperfusión. De hecho, un individuo que sufre una lesión isquémica continúa sufriendo lesiones mucho después de que se restablece la circulación. En ratas se ha demostrado que las neuronas suelen morir 24 horas después de que se restablece el flujo sanguíneo. Algunos teorizan que esta reacción retardada se deriva de las diversas respuestas inmunes inflamatorias que ocurren durante la reperfusión. [11] Estas respuestas inflamatorias causan presión intracraneal, presión que conduce a lesiones celulares y, en algunas situaciones, a la muerte celular. Se ha demostrado que la hipotermia ayuda a moderar la presión intracraneal y, por lo tanto, a minimizar el efecto nocivo de las respuestas inmunitarias inflamatorias del paciente durante la reperfusión. Más allá de esto, la reperfusión también aumenta la producción de radicales libres. También se ha demostrado que la hipotermia minimiza la producción de radicales libres mortales por parte del paciente durante la reperfusión. Muchos ahora sospechan que debido a que la hipotermia reduce tanto la presión intracraneal como la producción de radicales libres, la hipotermia mejora el resultado del paciente después de un bloqueo del flujo sanguíneo al cerebro. [12]
Existen algunos estudios preliminares en ratones que parecen indicar que el tratamiento con sulfuro de hidrógeno (H 2 S) puede tener un efecto protector contra la lesión por reperfusión. [13]
Además de sus conocidas capacidades inmunosupresoras, se ha descubierto que la administración única de ciclosporina en el momento de la intervención coronaria percutánea (PCI) produce una reducción del 40 por ciento en el tamaño del infarto en un estudio de prueba de concepto de grupos pequeños de pacientes humanos. con lesión por reperfusión publicado en The New England Journal of Medicine en 2008. [14]
En estudios se ha confirmado que la ciclosporina inhibe las acciones de la ciclofilina D, una proteína que es inducida por un flujo excesivo de calcio intracelular para interactuar con otros componentes del poro y ayudar a abrir el poro MPT. Se ha demostrado que la inhibición de la ciclofilina D previene la apertura del poro MPT y protege las mitocondrias y la producción de energía celular de las entradas excesivas de calcio. [15]
Sin embargo, los estudios CIRCUS y CYCLE (publicados en septiembre de 2015 y febrero de 2016 respectivamente) analizaron el uso de ciclosporina como una dosis intravenosa única administrada justo antes de la terapia de perfusión (PCI). Ambos estudios encontraron que no hay diferencias estadísticas en el resultado con la administración de ciclosporina. [16] [17]
La reperfusión provoca desequilibrios bioquímicos dentro de la célula que provocan la muerte celular y un aumento del tamaño del infarto. Más específicamente, la sobrecarga de calcio y la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno en los primeros minutos después de la reperfusión desencadenan una cascada de cambios bioquímicos que resultan en la apertura del llamado poro de transición de permeabilidad mitocondrial (poro MPT) en la membrana mitocondrial del corazón. células. [15]
La apertura del poro MPT provoca la irrupción de agua en las mitocondrias, lo que provoca disfunción y colapso mitocondrial. Tras el colapso, el calcio se libera para abrumar a las siguientes mitocondrias en una serie de eventos en cascada que causan que la producción de energía mitocondrial que sustenta a la célula se reduzca o se detenga por completo. El cese de la producción de energía provoca la muerte celular. Proteger las mitocondrias es una estrategia cardioprotectora viable. [18]
En 2008, un editorial del New England Journal of Medicine pidió más estudios para determinar si la ciclosporina puede convertirse en un tratamiento para mejorar la lesión por reperfusión protegiendo las mitocondrias. [18] Con ese fin, en 2011 los investigadores involucrados en el estudio NEJM original de 2008 iniciaron un estudio clínico de fase III de lesión por reperfusión en 1000 pacientes con infarto de miocardio en centros de toda Europa. Los resultados de ese estudio se anunciaron en 2015 e indicaron que "la ciclosporina intravenosa no produjo mejores resultados clínicos que aquellos con placebo y no previno la remodelación adversa del ventrículo izquierdo al año". [16] Este mismo proceso de destrucción mitocondrial a través de la apertura del poro MPT está implicado en empeorar mucho las lesiones cerebrales traumáticas . [19]
TRO40303 es un nuevo compuesto cardioprotector que demostró inhibir el poro MPT y reducir el tamaño del infarto después de la isquemia-reperfusión. Fue desarrollado por la empresa Trophos y actualmente se encuentra en ensayo clínico de Fase I. [20]
Investigaciones recientes sugieren un posible efecto beneficioso de las células madre mesenquimales sobre la lesión por reperfusión cardíaca y renal. [21] [22]
La superóxido dismutasa es una enzima antioxidante eficaz que convierte los aniones superóxido en agua y peróxido de hidrógeno. Investigaciones recientes han demostrado efectos terapéuticos significativos en modelos preclínicos de lesión por reperfusión después de un accidente cerebrovascular isquémico. [23] [24]
Una serie de estudios de 2009 publicados en el Journal of Cardiovascular Pharmacology sugieren que la metformina puede prevenir la lesión por reperfusión cardíaca mediante la inhibición del complejo mitocondrial I y la apertura del poro MPT en ratas. [25] [26]
En el modelo neonatal in vivo de isquemia/reperfusión cerebral, la lesión tisular puede aliviarse mediante la administración del precursor de FMN, la riboflavina, que previene la inactivación del complejo mitocondrial I. [6] [27]
Un estudio publicado en 2012 muestra que el análogo sintético del fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV), Δ 8 -Tetrahidrocannabivarina (Δ 8 -THCV) y su metabolito 11-OH-Δ 8 -THCV, previenen la lesión por isquemia /reperfusión hepática al disminuir el estrés oxidativo. y las respuestas inflamatorias a través de los receptores cannabinoides CB2 y, por lo tanto, disminuyen la lesión tisular y la inflamación con un efecto protector contra el daño hepático. El tratamiento previo con un antagonista del receptor CB2 atenuó los efectos protectores del Δ 8 -THCV, mientras que un antagonista CB1 tendió a potenciarlo. [28]
Un estudio anterior publicado en 2011 encontró que el cannabidiol (CBD) también protege contra la lesión por isquemia/reperfusión hepática al atenuar la señalización inflamatoria y la respuesta al estrés oxidativo y nitrativo y, por lo tanto, la muerte celular y la lesión tisular , pero independientemente de los receptores CB1 y CB2 clásicos. [29]
Los hibernadores obligatorios, como las ardillas terrestres, muestran resistencia a la lesión por isquemia/reperfusión (I/R) en el hígado, el corazón y el intestino delgado durante la temporada de hibernación, cuando hay un cambio del metabolismo de los carbohidratos al metabolismo de los lípidos para el suministro de energía celular. [30] [31] [32] Este cambio metabólico limita el metabolismo anaeróbico y la formación de lactato , un heraldo de mal pronóstico y falla multiorgánica (MOF) después de una lesión I/R. Además, el aumento en el metabolismo de los lípidos genera cuerpos cetónicos y activa los receptores activados por proliferación de peroxisomas (PPAR), los cuales han demostrado ser protectores contra la lesión I/R. [33]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )