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Condicionamiento isquémico remoto

El condicionamiento isquémico remoto (RIC) es un procedimiento médico experimental que tiene como objetivo reducir la gravedad de la lesión isquémica en un órgano como el corazón o el cerebro, más comúnmente en la situación de un ataque cardíaco o un derrame cerebral , o durante procedimientos como la cirugía cardíaca cuando el corazón puede sufrir isquemia temporal durante la operación, al activar la protección natural del cuerpo contra la lesión tisular. [1] [2] Aunque se observó que tiene algunos beneficios en modelos experimentales en animales, este sigue siendo un procedimiento experimental en humanos y la evidencia inicial de pequeños estudios no se ha replicado en ensayos clínicos más grandes. Los ensayos clínicos sucesivos no han podido identificar evidencia que respalde un papel protector en humanos. [3]

El procedimiento implica el cese temporal y repetido del flujo sanguíneo a una extremidad para crear isquemia (falta de oxígeno y glucosa ) en el tejido. Este "acondicionamiento" activa la fisiología protectora natural del cuerpo contra la lesión por reperfusión y el daño tisular causado por los bajos niveles de oxígeno [4] , una protección presente en muchos mamíferos. [5] La RIC imita esencialmente los efectos cardioprotectores del ejercicio; [6] de hecho, el ejercicio puede considerarse una forma de RIC en la que el estímulo está alejado del órgano que se está protegiendo. La RIC se ha denominado "ejercicio en un dispositivo", especialmente adecuado para pacientes que no pueden o no quieren hacer ejercicio. [7]

Historia

El fenómeno del preacondicionamiento isquémico (IPC) fue descubierto en 1986 por CE Murry y sus colegas [8] , quienes observaron que el pinzamiento cruzado temporal y repetido de la arteria descendente anterior izquierda (LAD) en perros protegía el territorio de la LAD del corazón contra un evento isquémico prolongado posterior, reduciendo el tamaño del infarto en un 75%. Se pensó que esto era un efecto local y se denominó preacondicionamiento isquémico local. El fenómeno fue confirmado por otros investigadores en perros, cerdos , ratones y ratas . [ cita requerida ]

En 1993, Karin Przyklenk y sus colegas comenzaron a utilizar el término "remoto" cuando observaron que el pinzamiento cruzado en el lado derecho del corazón ( arteria circunfleja derecha ) protegía al lado izquierdo del corazón (territorio LAD) de la isquemia: es decir, el desencadenante protector estaba alejado del efecto observado. [9] Otros investigadores confirmaron este efecto remoto y descubrieron que realizar el protocolo de preacondicionamiento en tejido renal o gastrointestinal también proporcionaba protección al corazón. [10]

En 2002, Raj Kharbanda y Andrew Redington, que trabajaban en el Hospital for Sick Children de Toronto , demostraron que detener y reiniciar de forma no invasiva el flujo sanguíneo en el brazo proporcionaba la misma protección que el preacondicionamiento invasivo del corazón. [11] Esta adaptación del protocolo RIC mejoró significativamente su seguridad y aplicabilidad, y dio lugar a un aumento del interés clínico en la técnica. [ cita requerida ]

Ensayos clínicos

Más de 10.000 pacientes en todo el mundo han completado ensayos clínicos que involucran RIC, y otros 20.000 están inscritos en ensayos en curso. [ cita requerida ] El primer ensayo clínico humano de RIC fue realizado por el Dr. Redington en pacientes pediátricos sometidos a cirugía cardíaca en el Hospital for Sick Children. [12] Los pacientes tratados con RIC antes de la cirugía mostraron menos daño cardíaco, medido por el biomarcador troponina , así como menos necesidad de medicamentos de apoyo. Este ensayo fue seguido por otros que midieron los efectos de RIC en las tasas y los resultados de ataques cardíacos , insuficiencia cardíaca , accidente cerebrovascular e intervención cardiotorácica. [13]

Ataques al corazón

En múltiples ensayos controlados aleatorizados , [ ¿cuál? ] el condicionamiento isquémico remoto redujo el tamaño del infarto en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) cuando se utilizó en la ambulancia [14] o en el departamento de emergencias [15] [16 ] [17] [18] [19] como terapia adjunta a la intervención coronaria percutánea primaria (ICP), o cuando se utilizó con fármacos trombolíticos . [20] En siete ensayos que comprendían 2372 pacientes con STEMI, el tamaño del infarto (una medida del daño al corazón) se redujo en un 17-30% en promedio, y la reducción fue mayor (~60%) en los infartos más grandes. Un análisis adicional de un estudio danés (CONDI-1), en el que los pacientes fueron tratados en la ambulancia, [21] mostró que aquellos que recibieron RIC no mostraron una disminución en el índice de salvamento miocárdico (una medida de un corazón sano) cuando experimentaron un retraso en el tratamiento, mientras que el grupo de control experimentó una disminución significativa en el índice de salvamento. [22] Por lo tanto, el tratamiento RIC resultó, en la práctica, en una extensión de la " hora dorada ", el período en el que el tratamiento médico de los ataques cardíacos es más eficaz. [ cita requerida ]

El tamaño del infarto es un predictor de futuros eventos cardiovasculares, así como de mortalidad, [23] y los investigadores que realizaron un seguimiento a largo plazo de pacientes con STEMI tratados con RIC descubrieron que la reducción del daño cardíaco en el momento del ataque cardíaco resultó en una mejoría clínica cuatro años después: las tasas de MACCE ( evento cardiovascular y cerebrovascular adverso mayor ) se redujeron en un 47% (13,5% frente a 25,6%, p = 0,018). [ 24] Esta mejora resultó en costos de atención médica cardiovascular acumulados medios que fueron 2763 € más bajos en el grupo tratado con RIC que en el grupo de control (12 065 € frente a 14 828 €) [25] —ahorros de aproximadamente el 20%.

Actualmente se están llevando a cabo en Europa dos grandes ensayos controlados aleatorizados sobre el tratamiento con RIC en pacientes con STEMI, [26] [27] ambos examinarán los efectos del tratamiento con RIC sobre la muerte coronaria y la hospitalización por insuficiencia cardíaca después de un año. [ cita requerida ]

Intervención coronaria percutánea

El condicionamiento isquémico remoto redujo significativamente el daño cardíaco (medido por las elevaciones de troponina) en cuatro ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 816 pacientes con ICP electiva (no de emergencia). [28] [29] [30] [31] El daño miocárdico y las elevaciones de troponina observadas en pacientes con ICP electiva son menores que en pacientes con STEMI de emergencia, porque hay menos lesión por reperfusión aguda en la ICP electiva y el daño en cambio resulta de la embolización distal y la oclusión de la rama lateral. [32] Sin embargo, el daño miocárdico durante la ICP electiva sigue siendo un predictor significativo de morbilidad y mortalidad, ya que los pacientes que presentan cualquier aumento de troponina tienen un riesgo significativamente mayor de futuros eventos cardiovasculares. [33]

Los investigadores del Hospital Papworth de Cambridge realizaron el primer estudio a gran escala sobre RIC en pacientes con ICP electiva (estudio CRISP) [28] y descubrieron que los pacientes tratados con RIC antes de la colocación de un stent mostraron una reducción del 62 % en los niveles de troponina, menos molestias en el pecho y tasas de hospitalización reducidas a los seis meses. El seguimiento a largo plazo del estudio CRISP [34] mostró que este único tratamiento con RIC resultó en una reducción del 35 % en las tasas de MACCE a los seis años. [35]

Imágenes cardíacas y oncológicas

Se ha demostrado que la RIC reduce la nefropatía inducida por contraste (NIC) y la lesión renal aguda inducida por contraste (LRA-CI), dos complicaciones graves que pueden ocurrir cuando a los pacientes se les administra un medio de contraste durante procedimientos de diagnóstico por imágenes o invasivos como la angioplastia o el reemplazo percutáneo de la válvula aórtica . La incidencia de NIC es del 13% en una población no seleccionada y puede llegar al 57% en pacientes con función renal deficiente e insuficiencia cardíaca congestiva. [36] El desarrollo de NIC después de una intervención coronaria percutánea se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de eventos isquémicos y hemorrágicos a corto y largo plazo. [37]

El RIC proporcionó un beneficio estadísticamente significativo en cinco ensayos clínicos aleatorizados que comprendían 480 pacientes. El primer informe fue en un estudio observacional de pacientes en los Estados Unidos, [38] y el primer ensayo clínico aleatorizado que mostró un beneficio en pacientes con un riesgo extremadamente alto de lesión (aquellos con enfermedad renal en etapa 3 o 4, diabetes o insuficiencia cardíaca) se realizó en Alemania. [39] El estudio alemán mostró una incidencia reducida de CIN (una reducción del 70%, del 40% al 12%, p = 0,002), sin que ningún paciente en el grupo tratado necesitara diálisis en el hospital (en comparación con el 14% en el grupo de control), y tasas de readmisión reducidas a las seis semanas (una reducción del 60%, del 36% al 14%). Se observó una protección similar en pacientes con cáncer sometidos a tomografía computarizada con contraste (CECT): los investigadores encontraron una reducción del 35 % en CIN en toda la población, [40] y los pacientes con mayor riesgo fueron los que más se beneficiaron, con una reducción del 60 %.

Estos resultados, confirmados en ensayos clínicos posteriores con pacientes cardíacos, [41] [18] [42] muestran que el RIC puede proteger los riñones además del corazón.

Cirugía coronaria

Yetgin y sus colegas realizaron una revisión y análisis sistemáticos del RIC en cirugía cardíaca, [43] examinando trece ensayos que involucraban a 891 pacientes, y encontraron que el tratamiento con RIC redujo los niveles de troponina entre un 21% y un 49%. Además, concluyeron que los ensayos en los que la medida principal era un biomarcador validado (por ejemplo, AUC de troponina cardíaca de 72 horas ) [44] mostraron un beneficio del tratamiento con RIC, mientras que los ensayos en los que un biomarcador no validado (por ejemplo, AUC de troponina de 24 horas) fue la medida principal no mostraron un beneficio. [ cita requerida ]

En el primer ensayo prospectivo diseñado para examinar el efecto del RIC en los resultados clínicos en el injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG), Thielmann y colegas demostraron que el tratamiento con RIC redujo los niveles de troponina y mejoró la morbilidad y mortalidad a largo plazo. [45] Sin embargo, mientras que los pacientes que recibieron el anestésico isoflurano se beneficiaron del tratamiento, el anestésico propofol bloqueó los efectos del RIC. [46] Las investigaciones en el laboratorio del Dr. Gerd Heusch demostraron que el propofol elimina la fosforilación de STAT5 , [47] una molécula clave de supervivencia que es activada por el RIC. Otros dos ensayos en cirugía CABG (ERICCA [48] y RIP-HEART [49] ) informaron resultados neutrales para el beneficio clínico del RIC, pero ambos ensayos utilizaron propofol como anestésico iniciador. En una carta de opinión publicada después de la publicación de los ensayos ERICCA y RIP-HEART, Heusch y el Dr. Bernard Gersh escribieron que el uso de propofol en lugar de anestesia volátil parecía ser un denominador común en todos los estudios que no lograron encontrar protección con RIC. [50]

Un ensayo de 2015 en pacientes con CABG de alto riesgo mostró una incidencia reducida de lesión renal aguda quirúrgica en pacientes tratados con RIC (37,5 % frente a 52,5 %, p = 0,02), una menor necesidad de diálisis y estadías más cortas en la unidad de cuidados intensivos . [51] Este estudio no utilizó propofol, y un seguimiento de tres meses encontró que el tratamiento con RIC mejoró los resultados clínicos. [52]

Aplicaciones emergentes

Los investigadores están trabajando para ampliar las aplicaciones clínicas del RIC más allá de las indicaciones cardiovasculares. Debido a que el RIC modifica la expresión de genes involucrados en la inflamación , la coagulación y las vías del complemento , [53] los investigadores creen que los tratamientos repetidos (acondicionamiento crónico) podrían ayudar a la recuperación o prevenir la progresión de la enfermedad en una variedad de condiciones crónicas. Las áreas de investigación que están más avanzadas son la recuperación de la insuficiencia cardíaca y el accidente cerebrovascular. [ cita requerida ]

Insuficiencia cardiaca

A pesar de los avances en el tratamiento de los ataques cardíacos, los sobrevivientes corren un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca y muerte dentro de los cinco años debido a procesos adversos de remodelación en el corazón. [54] [55] El proceso inflamatorio agudo que ocurre poco después de un ataque cardíaco es necesario para la curación y la formación de cicatrices, [56] pero puede ser perjudicial si continúa durante un período prolongado de tiempo. El estrés oxidativo continuo resulta en inflamación, muerte de células cardíacas, fibrosis de los ventrículos e hipertrofia (agrandamiento) del corazón, [57] progresando a insuficiencia cardíaca. Los estudios muestran que los tratamientos diarios repetidos con RIC conducen a una regulación negativa significativa de la activación de los neutrófilos y las respuestas proinflamatorias en humanos, [58] y podrían reducir la inflamación posterior al ataque cardíaco.

En modelos de roedores de insuficiencia cardíaca posterior a un ataque cardíaco, el tratamiento diario con RIC durante 28 días resultó en una reducción de los marcadores de inflamación (incluido el TGF-b ), una mejor función ventricular y una mejor supervivencia durante 100 días, de manera dependiente de la dosis. [59] Este estudio proporcionó la justificación científica para el ensayo clínico CRIC-RCT (NCT01817114). Hay otros dos ensayos controlados aleatorizados en curso de acondicionamiento crónico en pacientes con insuficiencia cardíaca: NCT01664611 y NCT02248441.

Indicaciones neurológicas

Además de su eficacia en entornos cardiológicos, se cree que el RIC recluta de forma remota vías neuroprotectoras, y su seguridad, viabilidad y bajo costo le otorgan un alto potencial en una amplia variedad de condiciones neurológicas. [7] Al igual que el corazón, el cerebro tiene capacidades de autoprotección y puede adaptarse al estrés y las lesiones (p. ej., hipoxia o isquemia) activando vías protectoras celulares. [60] El RIC no solo confiere protección contra la lesión por isquemia-reperfusión, sino que también aumenta el flujo sanguíneo cerebral, lo que puede contribuir al efecto neuroprotector. [61]

Ataque

El primer ensayo aleatorizado de RIC en pacientes con accidente cerebrovascular agudo fue realizado por Hougaard y colegas en Dinamarca. [62] En comparación con el tratamiento estándar, el RIC aumentó la supervivencia del tejido después de un mes y redujo el riesgo de infarto en el tejido de alto riesgo. [ cita requerida ]

También se han realizado dos ensayos aleatorizados de RIC en pacientes con estenosis aterosclerótica intracraneal (ICAS), un factor de riesgo significativo para el accidente cerebrovascular con un alto riesgo de recurrencia. El primero, que incluyó a 68 pacientes chinos menores de 80 años que tenían estenosis arterial intracraneal del 50-99% y habían experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los 30 días anteriores [63], evaluó los efectos de 300 días de condicionamiento isquémico breve, repetitivo y bilateral en los brazos sobre la recurrencia del accidente cerebrovascular. Se encontró que el condicionamiento redujo la incidencia de accidente cerebrovascular recurrente del 23,3% al 5% a los 90 días, y del 26,7% al 7,9% a los 300 días; también mejoró la tasa de recuperación (medida con la escala de Rankin modificada ) y la perfusión cerebral . El segundo ensayo examinó el efecto de 180 días de RIC sobre el ICAS sintomático en personas chinas de 80 a 95 años, ya que la colocación invasiva de stents no siempre es adecuada para pacientes de edad avanzada y se necesitan métodos menos invasivos. El RIC previno de forma segura la recurrencia de ACV y AIT y redujo la inflamación en estos pacientes. [64]

Infarto cerebral

El infarto cerebral tardío después de una hemorragia subaracnoidea es una de las principales causas de morbilidad. Dos ensayos clínicos de fase I han demostrado que la RIC después de una hemorragia subaracnoidea es factible, segura y bien tolerada, y puede prevenir déficits neurológicos tardíos. [65] [66]

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática (LCT) comparte muchas vías fisiopatológicas con el accidente cerebrovascular agudo, y el preacondicionamiento isquémico aumenta la resistencia del cerebro a las lesiones. [67] Los modelos animales de accidente cerebrovascular (tanto modelos de cráneo abierto como de cráneo cerrado) [68] muestran que el RIC mejora el flujo sanguíneo cerebral; reduce la lesión isquémica, el edema y la muerte celular; y mejora los resultados funcionales. Un pequeño ensayo clínico aleatorizado en LCT grave también mostró que los pacientes que recibieron RIC tenían niveles más bajos de biomarcadores de lesión cerebral. [69]

Deterioro cognitivo vascular

La reducción del flujo sanguíneo cerebral es un hallazgo temprano en el deterioro cognitivo vascular (DVC). El control de los factores de riesgo cardiovascular es actualmente la única opción de tratamiento para el DVC, pero los estudios observacionales sugieren que el ejercicio ralentiza el deterioro cognitivo. [70] En un modelo de ratón que reprodujo el daño observado en pacientes con DVC ( daño en la sustancia blanca , hipoperfusión cerebral, inflamación, daño en la barrera hematoencefálica y déficits cognitivos), el RIC diario durante dos semanas aumentó el flujo sanguíneo cerebral, y este aumento persistió durante una semana después del cese del acondicionamiento. Además, los ratones que se sometieron a RIC tuvieron menos inflamación, menos daño en la sustancia blanca y gris , menos depósito de β-amiloide y mejoró la cognición. [71]

Mitigación del estrés oxidativo en cirugía laparoscópica

En los procedimientos laparoscópicos , el neumoperitoneo con CO2 es esencial para una visualización adecuada, pero puede provocar una presión intraabdominal elevada, lo que puede causar hipoperfusión esplácnica y deterioro de la microcirculación capilar. Este escenario predispone a la lesión por isquemia-reperfusión , caracterizada por un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS), que culmina en un espectro de patologías peritoneales, que incluyen daño de las células mesoteliales, cascadas inflamatorias y formación de adherencias.

El preacondicionamiento isquémico (IPC), que implica episodios isquémicos transitorios previos a una isquemia prolongada, ha surgido como una estrategia profiláctica para mejorar tales agresiones oxidativas iatrogénicas. Los estudios in vitro e in vivo dilucidan que el IPC aumenta las defensas antioxidantes celulares y modula los mediadores inflamatorios, atenuando potencialmente las secuelas de la lesión peritoneal . [72] [73] A pesar de la plausibilidad mecanicista teórica y los datos preclínicos alentadores, la traducibilidad de estos hallazgos a la laparoscopia humana sigue siendo tentativa. Los ensayos humanos en contextos laparoscópicos han demostrado el potencial del IPC para modular los biomarcadores asociados con el estrés oxidativo y aliviar los síntomas clínicos. En particular, un estudio que implicó el condicionamiento isquémico remoto aplicado a la parte superior del brazo mostró una microcirculación cutánea mejorada en las extremidades inferiores, lo que sugiere beneficios microcirculatorios sistémicos. [74] Además, en un ensayo con pacientes sometidos a cirugía laparoscópica, aquellos sometidos a IPC demostraron mejoras notables en la capacidad antioxidante sistémica, como lo evidenciaron los niveles elevados de glutatión . Además, estos pacientes informaron una reducción significativa en la intensidad del dolor, lo que destaca el potencial de la IPC para mejorar la comodidad y la recuperación del paciente. [75] Estos hallazgos, aunque preliminares, subrayan la promesa de la IPC en la cirugía laparoscópica, lo que sugiere su papel en la reducción del estrés oxidativo y la mejora de los resultados posoperatorios.

Tiempo y protocolo

El estímulo RIC se puede aplicar a diferentes tejidos del cuerpo. Se puede utilizar tanto la extremidad superior (brazo) como la inferior (pierna); sin embargo, debido a que es más fácil y más cómodo, la mayoría de los ensayos clínicos utilizan la extremidad superior. [76] Los investigadores que investigan la dosis óptima para el estímulo RIC han llegado a la conclusión de que la extremidad superior es superior a la inferior, [76] que el RIC en una extremidad genera una respuesta equivalente al RIC en dos extremidades, [77] y que el beneficio máximo se produce a los 4-6 ciclos. [77]

Momento

La no invasividad y la facilidad de aplicación del RIC han permitido estudiarlo en más situaciones que el preacondicionamiento isquémico invasivo original, que solo era aplicable de manera realista en cirugías electivas. Los estudios han examinado los efectos del RIC aplicado en diferentes momentos: [ cita requerida ]

El término "posacondicionamiento" se utiliza para describir inflaciones breves e intermitentes de un balón intracoronario en el momento de la reperfusión, y no se refiere a la RIC en una extremidad. El posacondicionamiento tardío es sinónimo de acondicionamiento crónico. [78]

Acondicionamiento manual vs. automatizado

El condicionamiento isquémico remoto de la extremidad lo realizan principalmente profesionales sanitarios, utilizando un manguito de presión arterial manual y un cronómetro. El protocolo estándar de condicionamiento isquémico remoto, utilizado en la mayoría de los ensayos clínicos, consiste en cuatro ciclos de cinco minutos de inflado a 200 mmHg, seguidos de cinco minutos de desinflado. Este es el protocolo de condicionamiento original descrito por Murry et al. [79] basado en exámenes de agotamiento energético de la célula.

Acondicionamiento automatizado

En Europa y Canadá se ha aprobado un dispositivo automatizado para la administración de acondicionamiento isquémico a distancia: el dispositivo autoRIC [80] , que administra cuatro ciclos de cinco minutos de inflado a 200 mmHg seguidos de cinco minutos de desinflado en la extremidad superior. En un estudio comparativo de este dispositivo y el acondicionamiento manual, se demostró que el dispositivo autoRIC era mucho más fácil de usar. [81]

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