stringtranslate.com

Complejo respiratorio I

Mecanismo de la NADH deshidrogenasa: 1. Los siete centros de hierro y azufre primarios sirven para transportar electrones desde el sitio de deshidratación de NADH hasta la ubiquinona. Nótese que N7 no se encuentra en eucariotas. 2. Hay una reducción de ubiquinona (CoQ) a ubiquinol (CoQH 2 ). 3. La energía de la reacción redox da como resultado un cambio conformacional que permite que los iones de hidrógeno pasen a través de cuatro canales helicoidales transmembrana.

El complejo respiratorio I , EC 7.1.1.2 (también conocido como NADH:ubiquinona oxidorreductasa , NADH deshidrogenasa tipo I y complejo mitocondrial I ) es el primer gran complejo proteico de las cadenas respiratorias de muchos organismos, desde las bacterias hasta los humanos. Cataliza la transferencia de electrones del NADH a la coenzima Q10 (CoQ10) y transloca protones a través de la membrana mitocondrial interna en eucariotas o la membrana plasmática de las bacterias.

Esta enzima es esencial para el funcionamiento normal de las células y las mutaciones en sus subunidades dan lugar a una amplia gama de trastornos neuromusculares y metabólicos hereditarios. Los defectos en esta enzima son responsables del desarrollo de varios procesos patológicos como el daño por isquemia/reperfusión ( ictus e infarto cardíaco ), la enfermedad de Parkinson y otros. [ cita requerida ]

Función

NAD + a NADH.
De FMN a FMNH 2 .
CoQ a CoQH 2 .

El complejo I es la primera enzima de la cadena de transporte de electrones mitocondrial . Hay tres enzimas que transducen energía en la cadena de transporte de electrones: NADH:ubiquinona oxidorreductasa (complejo I), coenzima Q – citocromo c reductasa (complejo III) y citocromo c oxidasa (complejo IV). [1] El complejo I es la enzima más grande y más complicada de la cadena de transporte de electrones. [2]

La reacción catalizada por el complejo I es:

NADH + H + + CoQ + 4H + entrada → NAD + + CoQH 2 + 4H + salida

En este proceso, el complejo transloca cuatro protones a través de la membrana interna por molécula de NADH oxidado , [3] [4] [5] ayudando a construir la diferencia de potencial electroquímico utilizada para producir ATP . El complejo I de Escherichia coli (NADH deshidrogenasa) es capaz de translocación de protones en la misma dirección que el Δψ establecido , lo que demuestra que en las condiciones probadas, el ion de acoplamiento es H + . [6] Se observó transporte de Na + en la dirección opuesta, y aunque Na + no fue necesario para las actividades catalíticas o de transporte de protones, su presencia aumentó este último. H + fue translocado por el complejo I de Paracoccus denitrificans , pero en este caso, el transporte de H + no fue influenciado por Na + , y no se observó transporte de Na + . Es posible que el complejo I de E. coli tenga dos sitios de acoplamiento energético (uno independiente de Na + y otro dependiente de Na + ), como se observó para el complejo I de Rhodothermus marinus , mientras que el mecanismo de acoplamiento de la enzima de P. denitrificans es completamente independiente de Na + . También es posible que otro transportador catalice la captación de Na + . La transducción de energía del complejo I por bombeo de protones puede no ser exclusiva de la enzima de R. marinus . La actividad antitransportadora de Na + /H + parece no ser una propiedad general del complejo I. [6] Sin embargo, la existencia de una actividad de translocación de Na + del complejo I aún está en duda.

La reacción puede revertirse (denominada reducción aeróbica de NAD + con apoyo de succinato por ubiquinol) en presencia de un potencial de membrana alto, pero el mecanismo catalítico exacto sigue siendo desconocido. La fuerza impulsora de esta reacción es un potencial a través de la membrana que puede mantenerse ya sea por hidrólisis de ATP o por los complejos III y IV durante la oxidación del succinato. [7]

El complejo I puede tener un papel en el desencadenamiento de la apoptosis . [8] De hecho, se ha demostrado que existe una correlación entre las actividades mitocondriales y la muerte celular programada (PCD) durante el desarrollo del embrión somático. [9]

El complejo I no es homólogo de la familia de la NADH deshidrogenasa (NDH) transportadora de Na + (TC# 3.D.1), un miembro de la superfamilia Mrp transportadora de Na + .

Como resultado de la oxidación de dos moléculas de NADH a NAD+, el complejo V ( ATP sintasa ) puede producir tres moléculas de ATP aguas abajo en la cadena respiratoria.

Mecanismo

Mecanismo general

Todas las reacciones redox tienen lugar en el dominio hidrofílico del complejo I. El NADH se une inicialmente al complejo I y transfiere dos electrones al grupo prostético del mononucleótido de flavina (FMN) de la enzima, creando FMNH 2 . El aceptor de electrones (el anillo de isoaloxazina) del FMN es idéntico al del FAD . Luego, los electrones se transfieren a través del FMN mediante una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) [10] y, finalmente, a la coenzima Q10 (ubiquinona). Este flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, induciendo cambios conformacionales de la proteína que alteran los valores p K de la cadena lateral ionizable y hacen que se bombeen cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial [11] . La ubiquinona (CoQ) acepta dos electrones para reducirse a ubiquinol (CoQH 2 ). [1]

Mecanismo de transferencia de electrones

La vía propuesta para el transporte de electrones antes de la reducción de la ubiquinona es la siguiente: NADH – FMN – N3 – N1b – N4 – N5 – N6a – N6b – N2 – Q, donde Nx es una convención de etiquetado para los grupos de hierro y azufre. [10] El alto potencial de reducción del grupo N2 y la relativa proximidad de los otros grupos en la cadena permiten una transferencia eficiente de electrones a larga distancia en la proteína (con velocidades de transferencia del NADH al grupo de hierro y azufre N2 de aproximadamente 100 μs). [12] [13]

La dinámica de equilibrio del complejo I está impulsada principalmente por el ciclo redox de la quinona. En condiciones de alta fuerza motriz de protones (y, en consecuencia, una reserva concentrada de ubiquinol), la enzima funciona en la dirección inversa. El ubiquinol se oxida a ubiquinona y los protones liberados resultantes reducen la fuerza motriz de protones. [14]

Mecanismo de translocación de protones

Actualmente se propone que el acoplamiento de la translocación de protones y el transporte de electrones en el complejo I es indirecto (cambios conformacionales de largo alcance) en oposición a directo (intermediarios redox en las bombas de hidrógeno como en los grupos hemo de los complejos III y IV ). [10] La arquitectura de la región hidrofóbica del complejo I muestra múltiples transportadores de protones que están interconectados mecánicamente. Los tres componentes centrales que se cree que contribuyen a este evento de cambio conformacional de largo alcance son el grupo de hierro-azufre N2 acoplado al pH, la reducción de quinona y las subunidades de hélice transmembrana del brazo de membrana. La transducción de cambios conformacionales para impulsar los transportadores transmembrana unidos por una "barra de conexión" durante la reducción de ubiquinona puede explicar dos o tres de los cuatro protones bombeados por NADH oxidado. El protón restante debe bombearse mediante acoplamiento directo en el sitio de unión de la ubiquinona. Se propone que los mecanismos de acoplamiento directo e indirecto explican el bombeo de los cuatro protones. [15]

La proximidad del grupo N2 a un residuo de cisteína cercano da como resultado un cambio conformacional tras la reducción en las hélices cercanas, lo que lleva a cambios pequeños pero importantes en la conformación general de la proteína. [16] Estudios posteriores de resonancia paramagnética electrónica de la transferencia de electrones han demostrado que la mayor parte de la energía que se libera durante la posterior reducción de CoQ está en el paso final de formación de ubiquinol a partir de semiquinona , lo que proporciona evidencia del mecanismo de translocación de H + de "un solo golpe" (es decir, los cuatro protones se mueven a través de la membrana al mismo tiempo). [14] [17] Las teorías alternativas sugieren un "mecanismo de dos golpes" donde cada paso de reducción ( semiquinona y ubiquinol ) da como resultado un golpe de dos protones que ingresan al espacio intermembrana. [18] [19]

El ubiquinol resultante localizado en el dominio de la membrana interactúa con residuos cargados negativamente en el brazo de la membrana, estabilizando los cambios conformacionales. [10] Se ha propuesto un mecanismo antiportador (intercambio Na + /H + ) utilizando evidencia de residuos Asp conservados en el brazo de la membrana. [20] La presencia de residuos Lys, Glu e His permite la activación de protones (un evento de protonación seguido de desprotonación a través de la membrana) impulsado por el pKa de los residuos. [10]

Composición y estructura

La NADH:ubiquinona oxidorreductasa es el complejo respiratorio más grande. En los mamíferos , la enzima contiene 44 proteínas de membrana periféricas independientes, solubles en agua, que están ancladas a los constituyentes integrales de la membrana. De particular importancia funcional son el grupo prostético de flavina (FMN) y ocho grupos de hierro-azufre (FeS). De las 44 subunidades, siete están codificadas por el genoma mitocondrial . [21] [22] [23]

La estructura tiene forma de "L" con un dominio de membrana largo (con alrededor de 60 hélices transmembrana) y un dominio hidrófilo (o periférico), que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. [24] Las trece proteínas de E. coli , que comprenden la NADH deshidrogenasa I, están codificadas dentro del operón nuo y son homólogas a las subunidades del complejo mitocondrial I. Las subunidades similares a antiportadores NuoL/M/N contienen cada una 14 hélices transmembrana (TM) conservadas. Dos de ellas son discontinuas, pero la subunidad NuoL contiene una hélice α anfipática de 110 Å de largo, que abarca toda la longitud del dominio. La subunidad, NuoL, está relacionada con los antiportadores Na + / H + de TC# 2.A.63.1.1 (PhaA y PhaD).

Tres de las subunidades conservadas y unidas a la membrana de la NADH deshidrogenasa están relacionadas entre sí y con los antiportadores de sodio-protón Mrp. El análisis estructural de dos complejos procariotas reveló que las tres subunidades contienen cada una catorce hélices transmembrana que se superponen en alineaciones estructurales: la translocación de tres protones puede estar coordinada por una hélice lateral que las conecta. [25]

El complejo I contiene un bolsillo de unión de ubiquinona en la interfaz de las subunidades de 49 kDa y PSST. Cerca del grupo de hierro-azufre N2, el donador de electrones inmediato propuesto para la ubiquinona, una tirosina altamente conservada constituye un elemento crítico del sitio de reducción de quinona. Una posible ruta de intercambio de quinona conduce desde el grupo N2 a la lámina beta N-terminal de la subunidad de 49 kDa. [26] Se han secuenciado las 45 subunidades del NDHI bovino. [27] [28] Cada complejo contiene FMN unido de forma no covalente, coenzima Q y varios centros de hierro-azufre. Los NDH bacterianos tienen 8-9 centros de hierro-azufre.

Un estudio reciente utilizó espectros de resonancia paramagnética electrónica (EPR) y resonancia doble electrón-electrón (DEER) para determinar la ruta de transferencia de electrones a través de los complejos de hierro-azufre, que se encuentran en el dominio hidrofílico. Siete de estos grupos forman una cadena desde la flavina hasta los sitios de unión de la quinona; el octavo grupo está ubicado al otro lado de la flavina y su función es desconocida. Los resultados de EPR y DEER sugieren un perfil de energía potencial alterno o de “montaña rusa” para la transferencia de electrones entre los sitios activos y a lo largo de los grupos de hierro-azufre, que puede optimizar la velocidad de viaje de los electrones y permitir una conversión de energía eficiente en el complejo I. [29]

Notas:

Inhibidores

La bullatacina (una acetogenina que se encuentra en la fruta de Asimina triloba ) es el inhibidor más potente conocido de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) ( CI 50 = 1,2 nM, más fuerte que la rotenona). [35] El inhibidor más conocido del complejo I es la rotenona (comúnmente utilizada como pesticida orgánico). La rotenona y los rotenoides son isoflavonoides que se encuentran en varios géneros de plantas tropicales como Antonia ( Loganiaceae ), Derris y Lonchocarpus ( Faboideae , Fabaceae ). Ha habido informes de los pueblos indígenas de la Guayana Francesa que usaban plantas que contenían rotenona para pescar, debido a su efecto ictiotóxico, ya en el siglo XVII. [36] La rotenona se une al sitio de unión de la ubiquinona del complejo I, así como la piericidina A , otro potente inhibidor con un homólogo estructural cercano a la ubiquinona.

Las acetogeninas de Annonaceae son inhibidores aún más potentes del complejo I. Se unen a la subunidad ND2, lo que sugiere que ND2 es esencial para la unión de la quinona. [37] La ​​rolliniastatina-2, una acetogenina, es el primer inhibidor del complejo I que no comparte el mismo sitio de unión que la rotenona. [38]

A pesar de más de 50 años de estudio del complejo I, no se han encontrado inhibidores que bloqueen el flujo de electrones dentro de la enzima. Los inhibidores hidrófobos como la rotenona o la piericidina probablemente alteren la transferencia de electrones entre el grupo terminal FeS N2 y la ubiquinona. Se ha demostrado que la inhibición sistémica a largo plazo del complejo I por la rotenona puede inducir la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas. [39]

El complejo I también es bloqueado por la adenosina difosfato ribosa (un inhibidor competitivo reversible de la oxidación del NADH) al unirse a la enzima en el sitio de unión del nucleótido. [40] Tanto el NADH hidrófilo como los análogos de ubiquinona hidrófobos actúan al principio y al final de la vía de transporte de electrones interno, respectivamente.

Se ha demostrado que el fármaco antidiabético metformina induce una inhibición leve y transitoria del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, y esta inhibición parece desempeñar un papel clave en su mecanismo de acción. [41]

La inhibición del complejo I se ha relacionado con la hepatotoxicidad asociada a una variedad de fármacos, como la flutamida y la nefazodona . [42] Además, se ha demostrado que la inhibición del complejo I desencadena el catabolismo de la glucosa independiente del NAD + . [43]

Transición activa/inactiva

Las propiedades catalíticas del complejo eucariota I no son simples. Existen dos formas catalítica y estructuralmente distintas en cualquier preparación dada de la enzima: una es la forma A completamente competente, llamada “activa”, y la otra es la forma D catalíticamente silenciosa, latente, “inactiva”. Después de la exposición de la enzima inactiva a temperaturas elevadas, pero fisiológicas (>30 °C) en ausencia de sustrato, la enzima se convierte a la forma D. Esta forma es catalíticamente incompetente pero puede ser activada por la reacción lenta (k~4 min −1 ) de oxidación de NADH con posterior reducción de ubiquinona. Después de una o varias rotaciones, la enzima se vuelve activa y puede catalizar la reacción fisiológica de NADH:ubiquinona a una velocidad mucho mayor (k~10 4 min −1 ). En presencia de cationes divalentes (Mg 2+ , Ca 2+ ), o a pH alcalino, la activación lleva mucho más tiempo.

La alta energía de activación (270 kJ/mol) del proceso de desactivación indica la ocurrencia de importantes cambios conformacionales en la organización del complejo I. Sin embargo, hasta ahora, la única diferencia conformacional observada entre estas dos formas es el número de residuos de cisteína expuestos en la superficie de la enzima. El tratamiento de la forma D del complejo I con los reactivos sulfhidrilo N-Etilmaleimida o DTNB bloquea irreversiblemente los residuos críticos de cisteína, eliminando la capacidad de la enzima para responder a la activación, inactivándola así irreversiblemente. La forma A del complejo I es insensible a los reactivos sulfhidrilo. [44] [45]

Se encontró que estos cambios conformacionales pueden tener un significado fisiológico muy importante. La forma inactiva, pero no la activa del complejo I fue susceptible a la inhibición por nitrosotioles y peroxinitrito . [46] Es probable que la transición de la forma activa a la inactiva del complejo I tenga lugar durante condiciones patológicas cuando el recambio de la enzima está limitado a temperaturas fisiológicas, como durante la hipoxia , la isquemia [47] [48] o cuando aumenta la relación óxido nítrico :oxígeno en el tejido (es decir, hipoxia metabólica). [49]

Producción de superóxido

Investigaciones recientes sugieren que el complejo I es una fuente potente de especies reactivas de oxígeno . [50] El complejo I puede producir superóxido (así como peróxido de hidrógeno ), a través de al menos dos vías diferentes. Durante la transferencia directa de electrones, solo se producen cantidades muy pequeñas de superóxido (probablemente menos del 0,1% del flujo total de electrones). [50] [51] [52]

Durante la transferencia inversa de electrones, el complejo I podría ser el sitio más importante de producción de superóxido dentro de las mitocondrias, con alrededor del 3-4% de los electrones desviándose hacia la formación de superóxido. [53] La transferencia inversa de electrones, el proceso por el cual los electrones del grupo reducido de ubiquinol (suministrado por la succinato deshidrogenasa , la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa , la flavoproteína de transferencia de electrones o la dihidroorotato deshidrogenasa en las mitocondrias de los mamíferos) pasan a través del complejo I para reducir el NAD + a NADH, impulsado por el potencial eléctrico de la membrana mitocondrial interna. Aunque no se sabe con precisión bajo qué condiciones patológicas ocurriría la transferencia inversa de electrones in vivo, los experimentos in vitro indican que este proceso puede ser una fuente muy potente de superóxido cuando las concentraciones de succinato son altas y las concentraciones de oxaloacetato o malato son bajas. [54] Esto puede tener lugar durante la isquemia tisular, cuando se bloquea el suministro de oxígeno. [55]

El superóxido es una especie reactiva del oxígeno que contribuye al estrés oxidativo celular y está vinculado a las enfermedades neuromusculares y al envejecimiento. [56] La NADH deshidrogenasa produce superóxido transfiriendo un electrón de FMNH 2 (o flavina semirreducida) al oxígeno (O 2 ). El radical flavina restante es inestable y transfiere el electrón restante a los centros de hierro-azufre. Es la relación entre NADH y NAD + la que determina la tasa de formación de superóxido. [57] [58]

Patología

Las mutaciones en las subunidades del complejo I pueden causar enfermedades mitocondriales , incluido el síndrome de Leigh . Las mutaciones puntuales en varias subunidades del complejo I derivadas del ADN mitocondrial ( ADNmt ) también pueden dar lugar a la neuropatía óptica hereditaria de Leber . Hay algunas pruebas de que los defectos del complejo I pueden desempeñar un papel en la etiología de la enfermedad de Parkinson , tal vez debido a las especies reactivas de oxígeno (el complejo I puede, como el complejo III , filtrar electrones al oxígeno, formando superóxido altamente tóxico ).

Aunque la etiología exacta de la enfermedad de Parkinson no está clara, es probable que la disfunción mitocondrial, junto con la inhibición del proteasoma y las toxinas ambientales, puedan desempeñar un papel importante. De hecho, se ha demostrado que la inhibición del complejo I causa la producción de peróxidos y una disminución de la actividad del proteasoma , lo que puede conducir a la enfermedad de Parkinson. [59] Además, Esteves et al. (2010) encontraron que las líneas celulares con enfermedad de Parkinson muestran una mayor fuga de protones en el complejo I, lo que causa una disminución de la capacidad respiratoria máxima. [60]

La lesión por isquemia/reperfusión cerebral está mediada por el deterioro del complejo I. [61] Recientemente se encontró que la privación de oxígeno conduce a condiciones en las que el complejo mitocondrial I pierde su cofactor natural, el mononucleótido de flavina (FMN) y se vuelve inactivo. [62] [63] Cuando hay oxígeno presente, la enzima cataliza una reacción fisiológica de oxidación de NADH por ubiquinona, suministrando electrones aguas abajo de la cadena respiratoria (complejos III y IV). La isquemia conduce a un aumento dramático del nivel de succinato . En presencia de succinato, las mitocondrias catalizan la transferencia inversa de electrones de modo que la fracción de electrones del succinato se dirige aguas arriba al FMN del complejo I. La transferencia inversa de electrones da como resultado una reducción del FMN del complejo I, [53] mayor generación de ROS, seguida de una pérdida del cofactor reducido (FMNH 2 ) y deterioro de la producción de energía de las mitocondrias. La pérdida de FMN por el complejo I y la lesión I/R se puede aliviar mediante la administración del precursor de FMN, la riboflavina. [63]

Estudios recientes han examinado otras funciones de la actividad del complejo I en el cerebro. Andreazza et al. (2010) encontraron que el nivel de actividad del complejo I disminuyó significativamente en pacientes con trastorno bipolar, pero no en pacientes con depresión o esquizofrenia. Encontraron que los pacientes con trastorno bipolar mostraron una mayor oxidación y nitración de proteínas en su corteza prefrontal. Estos resultados sugieren que los estudios futuros deberían centrarse en el complejo I para posibles estudios terapéuticos para el trastorno bipolar. [64] De manera similar, Moran et al. (2010) encontraron que los pacientes con deficiencia grave del complejo I mostraron tasas de consumo de oxígeno reducidas y tasas de crecimiento más lentas. Sin embargo, encontraron que las mutaciones en diferentes genes del complejo I conducen a diferentes fenotipos, lo que explica las variaciones de las manifestaciones fisiopatológicas de la deficiencia del complejo I. [65]

La exposición a pesticidas también puede inhibir el complejo I y causar síntomas de enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que la exposición crónica a niveles bajos de diclorvos, un organofosforado utilizado como pesticida, causa disfunción hepática. Esto ocurre porque el diclorvos altera los niveles de actividad de los complejos I y II, lo que conduce a una disminución de las actividades de transferencia de electrones mitocondriales y una disminución de la síntesis de ATP. [66]

En los cloroplastos

Un complejo de NADH deshidrogenasa que bombea protones y utiliza ubiquinona, homólogo al complejo I, se encuentra en los genomas de los cloroplastos de la mayoría de las plantas terrestres bajo el nombre de ndh . Este complejo se hereda de la simbiosis original de las cianobacterias, pero se ha perdido en la mayoría de las algas eucariotas, algunas gimnospermas ( Pinus y gnetofitas ) y algunos linajes muy jóvenes de angiospermas . El propósito de este complejo es originalmente críptico ya que los cloroplastos no participan en la respiración, pero ahora se sabe que ndh sirve para mantener la fotosíntesis en situaciones de estrés. Esto lo hace al menos parcialmente prescindible en condiciones favorables. Es evidente que los linajes de angiospermas sin ndh no duran mucho desde sus edades jóvenes, pero se desconoce cómo las gimnospermas sobreviven en la tierra sin ndh durante tanto tiempo. [67]

Genes

La siguiente es una lista de genes humanos que codifican componentes del complejo I:

Referencias

  1. ^ ab Berg J, Tymoczko J, Stryer L (2006). Bioquímica (6ª ed.). Nueva York: WH Freeman & Company. págs. 509–513.
  2. ^ Brandt U (2006). "NADH:quinona oxidorreductasa (complejo I) que convierte energía". Revisión anual de bioquímica . 75 : 69–92. doi :10.1146/annurev.biochem.75.103004.142539. PMID  16756485.
  3. ^ Wikström M (abril de 1984). "Se bombean dos protones desde la matriz mitocondrial por cada electrón transferido entre NADH y ubiquinona". FEBS Letters . 169 (2): 300–4. doi : 10.1016/0014-5793(84)80338-5 . PMID  6325245.
  4. ^ Galkin A, Dröse S, Brandt U (diciembre de 2006). "Estequiometría del bombeo de protones del complejo mitocondrial purificado I reconstituido en proteoliposomas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1757 (12): 1575–81. doi : 10.1016/j.bbabio.2006.10.001 . PMID  17094937.
  5. ^ Galkin AS, Grivennikova VG, Vinogradov AD (mayo de 1999). "-->Estequiometría de H+/2e- en reacciones de NADH-quinona reductasa catalizadas por partículas de corazón bovino". FEBS Letters . 451 (2): 157–61. doi : 10.1016/s0014-5793(99)00575-x . PMID  10371157. S2CID  2337382.
  6. ^ ab Batista AP, Pereira MM (marzo de 2011). "Influencia del sodio en la transducción de energía por complejos I de Escherichia coli y Paracoccus denitrificans". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1807 (3): 286–92. doi : 10.1016/j.bbabio.2010.12.008 . PMID  21172303.
  7. ^ Grivennikova VG, Kotlyar AB, Karliner JS, Cecchini G, Vinogradov AD (septiembre de 2007). "Cambio dependiente de redox de la afinidad de nucleótidos al sitio activo del complejo I de mamíferos". Bioquímica . 46 (38): 10971–8. doi :10.1021/bi7009822. PMC 2258335 . PMID  17760425. 
  8. ^ Chomova M, Racay P (marzo de 2010). "Complejo mitocondrial I en la red de hechos conocidos y desconocidos". Fisiología general y biofísica . 29 (1): 3–11. doi : 10.4149/gpb_2010_01_3 . PMID  20371875.
  9. ^ Petrussa E, Bertolini A, Casolo V, Krajnáková J, Macrì F, Vianello A (diciembre de 2009). "Bioenergética mitocondrial vinculada a la manifestación de muerte celular programada durante la embriogénesis somática de Abies alba". Planta . 231 (1): 93-107. doi :10.1007/s00425-009-1028-x. PMID  19834734. S2CID  25828432.
  10. ^ abcde Sazanov LA (junio de 2015). "Una bomba de protones molecular gigante: estructura y mecanismo del complejo respiratorio I". Nature Reviews. Biología celular molecular . 16 (6): 375–88. doi :10.1038/nrm3997. PMID  25991374. S2CID  31633494.
  11. ^ Voet DJ, Voet GJ, Pratt CW (2008). "Capítulo 18, Síntesis de ATP mitocondrial". Principios de bioquímica, 3.ª edición . Wiley. pág. 608. ISBN 978-0-470-23396-2.
  12. ^ Ohnishi T (mayo de 1998). "Clústeres de hierro y azufre/semiquinonas en el complejo I". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1364 (2): 186–206. doi : 10.1016/s0005-2728(98)00027-9 . PMID  9593887.
  13. ^ Bridges HR, Bill E, Hirst J (enero de 2012). "Espectroscopia de Mössbauer en el complejo respiratorio I: el conjunto de grupos de hierro y azufre en la enzima reducida por NADH está parcialmente oxidado". Bioquímica . 51 (1): 149–58. doi :10.1021/bi201644x. PMC 3254188 . PMID  22122402. 
  14. ^ ab Efremov RG, Sazanov LA (octubre de 2012). "El mecanismo de acoplamiento del complejo respiratorio I: una perspectiva estructural y evolutiva". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1817 (10): 1785–95. doi : 10.1016/j.bbabio.2012.02.015 . PMID  22386882.
  15. ^ Treberg JR, Quinlan CL, Brand MD (agosto de 2011). "Evidencia de dos sitios de producción de superóxido por la NADH-ubiquinona oxidorreductasa mitocondrial (complejo I)". The Journal of Biological Chemistry . 286 (31): 27103–10. doi : 10.1074/jbc.M111.252502 . PMC 3149303 . PMID  21659507. 
  16. ^ Berrisford JM, Sazanov LA (octubre de 2009). "Base estructural del mecanismo del complejo respiratorio I". The Journal of Biological Chemistry . 284 (43): 29773–83. doi : 10.1074/jbc.m109.032144 . PMC 2785608 . PMID  19635800. 
  17. ^ Baranova EA, Morgan DJ, Sazanov LA (agosto de 2007). "El análisis de partículas individuales confirma la ubicación distal de las subunidades NuoL y NuoM en el complejo I de Escherichia coli". Revista de biología estructural . 159 (2): 238–42. doi :10.1016/j.jsb.2007.01.009. PMID  17360196.
  18. ^ Brandt U (octubre de 2011). "Un mecanismo de cambio de estabilización de dos estados para el complejo I de bombeo de protones". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1807 (10): 1364–9. doi : 10.1016/j.bbabio.2011.04.006 . PMID  21565159.
  19. ^ Zickermann V, Wirth C, Nasiri H, Siegmund K, Schwalbe H, Hunte C, Brandt U (enero de 2015). "Biología estructural. Perspectiva mecanicista a partir de la estructura cristalina del complejo mitocondrial I" (PDF) . Science . 347 (6217): 44–9. doi :10.1126/science.1259859. PMID  25554780. S2CID  23582849.
  20. ^ Hunte C, Screpanti E, Venturi M, Rimon A, Padan E, Michel H (junio de 2005). "Estructura de un antiportador de Na +/H + y conocimientos sobre el mecanismo de acción y regulación por el pH". Naturaleza . 435 (7046): 1197–202. Código Bib : 2005Natur.435.1197H. doi : 10.1038/naturaleza03692. PMID  15988517. S2CID  4372674.
  21. ^ Voet JG, Voet D (2004). Bioquímica (3ª ed.). Nueva York: J. Wiley & Sons. págs. 813–826. ISBN 0-471-19350-X.
  22. ^ Carroll J, Fearnley IM, Skehel JM, Shannon RJ, Hirst J, Walker JE (octubre de 2006). "El complejo bovino I es un complejo de 45 subunidades diferentes". The Journal of Biological Chemistry . 281 (43): 32724–7. doi : 10.1074/jbc.M607135200 . PMID  16950771.
  23. ^ Balsa E, Marco R, Perales-Clemente E, Szklarczyk R, Calvo E, Landázuri MO, Enríquez JA (septiembre de 2012). "NDUFA4 es una subunidad del complejo IV de la cadena de transporte de electrones de los mamíferos". Metabolismo celular . 16 (3): 378–86. doi : 10.1016/j.cmet.2012.07.015 . PMID  22902835.
  24. ^ Sazanov LA , Hinchliffe P (marzo de 2006). "Estructura del dominio hidrófilo del complejo respiratorio I de Thermus thermophilus". Science . 311 (5766): 1430–6. Bibcode :2006Sci...311.1430S. doi : 10.1126/science.1123809 . PMID  16469879. S2CID  1892332.
  25. ^ Efremov RG, Baradaran R, Sazanov LA (mayo de 2010). "La arquitectura del complejo respiratorio I". Nature . 465 (7297): 441–5. Bibcode :2010Natur.465..441E. doi :10.1038/nature09066. PMID  20505720. S2CID  4372778.
  26. ^ Tocilescu MA, Zickermann V, Zwicker K, Brandt U (diciembre de 2010). "Unión y reducción de quinona por el complejo respiratorio I". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1797 (12): 1883–90. doi : 10.1016/j.bbabio.2010.05.009 . PMID  20493164.
  27. ^ Cardol P, Vanrobaeys F, Devreese B, Van Beeumen J, Matagne RF, Remacle C (octubre de 2004). "Composición de subunidades similares a las de las plantas superiores del complejo mitocondrial I de Chlamydomonas reinhardtii: 31 componentes conservados entre eucariotas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1658 (3): 212–24. doi : 10.1016/j.bbabio.2004.06.001 . PMID  15450959.
  28. ^ Gabaldón T, Rainey D, Huynen MA (mayo de 2005). "Rastreando la evolución de un gran complejo proteico en eucariotas, NADH:ubiquinona oxidorreductasa (complejo I)". Journal of Molecular Biology . 348 (4): 857–70. doi :10.1016/j.jmb.2005.02.067. PMID  15843018.
  29. ^ Roessler MM, King MS, Robinson AJ, Armstrong FA, Harmer J, Hirst J (febrero de 2010). "Asignación directa de espectros EPR a cúmulos de hierro-azufre estructuralmente definidos en el complejo I mediante resonancia doble electrón-electrón". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (5): 1930–5. Bibcode :2010PNAS..107.1930R. doi : 10.1073/pnas.0908050107 . PMC 2808219 . PMID  20133838. 
  30. ^ Cardol P (noviembre de 2011). "NADH mitocondrial: ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) en eucariotas: una composición de subunidades altamente conservada resaltada mediante la minería de datos de proteínas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1807 (11): 1390–7. doi : 10.1016/j.bbabio.2011.06.015 . PMID  21749854.
  31. ^ Ogilvie I, Kennaway NG, Shoubridge EA (octubre de 2005). "Una chaperona molecular para el ensamblaje del complejo I mitocondrial está mutada en una encefalopatía progresiva". The Journal of Clinical Investigation . 115 (10): 2784–92. doi :10.1172/JCI26020. PMC 1236688 . PMID  16200211. 
  32. ^ Dunning CJ, McKenzie M, Sugiana C, Lazarou M, Silke J, Connelly A, Fletcher JM, Kirby DM, Thorburn DR, Ryan MT (julio de 2007). "El CIA30 humano está involucrado en el ensamblaje temprano del complejo mitocondrial I y las mutaciones en su gen causan enfermedades". The EMBO Journal . 26 (13): 3227–37. doi :10.1038/sj.emboj.7601748. PMC 1914096 . PMID  17557076. 
  33. ^ Saada A, Vogel RO, Hoefs SJ, van den Brand MA, Wessels HJ, Willems PH, Venselaar H, Shaag A, Barghuti F, Reish O, Shohat M, Huynen MA, Smeitink JA, van den Heuvel LP, Nijtmans LG ( junio de 2009). "Las mutaciones en NDUFAF3 (C3ORF60), que codifican una proteína de ensamblaje del complejo I que interactúa con NDUFAF4 (C6ORF66), causan una enfermedad mitocondrial neonatal fatal". Revista Estadounidense de Genética Humana . 84 (6): 718–27. doi :10.1016/j.ajhg.2009.04.020. PMC 2694978 . PMID  19463981. 
  34. ^ ab Balsa, Eduardo; Marco, Ricardo; Perales-Clemente, Ester; Szklarczyk, Radek; Calvo, Enrique; Landázuri, Manuel O.; Enríquez, José Antonio (5 de septiembre de 2012). "NDUFA4 es una subunidad del complejo IV de la cadena de transporte de electrones de los mamíferos". Metabolismo celular . 16 (3): 378–386. doi : 10.1016/j.cmet.2012.07.015 . ISSN  1932-7420. PMID  22902835.
  35. ^ Miyoshi H, Ohshima M, Shimada H, Akagi T, Iwamura H, McLaughlin JL (julio de 1998). "Factores estructurales esenciales de las acetogeninas anonáceas como potentes inhibidores del complejo I mitocondrial". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1365 (3): 443–52. doi : 10.1016/s0005-2728(98)00097-8 . PMID  9711297.
  36. ^ Moretti C, Grenand P (septiembre de 1982). «[Las "nivrées", o plantas ictiotóxicas de la Guayana Francesa]». Journal of Ethnopharmacology (en francés). 6 (2): 139–60. doi :10.1016/0378-8741(82)90002-2. PMID  7132401.
  37. ^ Nakamaru-Ogiso E, Han H, Matsuno-Yagi A, Keinan E, Sinha SC, Yagi T, Ohnishi T (marzo de 2010). "La subunidad ND2 está marcada por un análogo de fotoafinidad de la asimicina, un potente inhibidor del complejo I". FEBS Letters . 584 (5): 883–8. doi :10.1016/j.febslet.2010.01.004. PMC 2836797 . PMID  20074573. 
  38. ^ Degli Esposti M, Ghelli A, Ratta M, Cortes D, Estornell E (julio de 1994). "Las sustancias naturales (acetogeninas) de la familia Annonaceae son potentes inhibidores de la NADH deshidrogenasa mitocondrial (complejo I)". The Biochemical Journal . 301 (Parte 1) (Parte 1): 161–7. doi :10.1042/bj3010161. PMC 1137156 . PMID  8037664. 
  39. ^ Watabe M, Nakaki T (octubre de 2008). "El inhibidor del complejo mitocondrial I rotenona inhibe y redistribuye el transportador de monoamina vesicular 2 a través de la nitración en células dopaminérgicas humanas SH-SY5Y". Farmacología molecular . 74 (4): 933–40. doi :10.1124/mol.108.048546. PMID  18599602. S2CID  1844073.
  40. ^ Zharova TV, Vinogradov AD (julio de 1997). "Inhibición competitiva de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa mitocondrial (complejo I) por ADP-ribosa". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1320 (3): 256–64. doi : 10.1016/S0005-2728(97)00029-7 . PMID  9230920.
  41. ^ Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F (marzo de 2012). "Mecanismos celulares y moleculares de la metformina: una descripción general". Clinical Science . 122 (6): 253–70. doi :10.1042/CS20110386. PMC 3398862 . PMID  22117616. 
  42. ^ Nadanaciva S, Will Y (2011). "Nuevos conocimientos sobre la toxicidad mitocondrial inducida por fármacos". Current Pharmaceutical Design . 17 (20): 2100–12. doi :10.2174/138161211796904795. PMID  21718246.
  43. ^ Abrosimov, Roman; Baeken, Marius W.; Hauf, Samuel; Wittig, Ilka; Hajieva, Parvana; Perrone, Carmen E.; Moosmann, Bernd (25 de enero de 2024). "La inhibición del complejo mitocondrial I desencadena la oxidación de glucosa independiente de NAD+ a través de la formación sucesiva de NADPH, el ciclo "inútil" de ácidos grasos y la oxidación de FADH2". GeroScience . doi : 10.1007/s11357-023-01059-y . ISSN  2509-2723. PMC 11226580 . 
  44. ^ Babot M, Birch A, Labarbuta P, Galkin A (julio de 2014). "Caracterización de la transición activa/desactiva del complejo mitocondrial I". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1837 (7): 1083–92. doi :10.1016/j.bbabio.2014.02.018. PMC 4331042 . PMID  24569053. 
  45. ^ Dröse S, Stepanova A, Galkin A (julio de 2016). "Transición isquémica A/D del complejo mitocondrial I y su papel en la generación de ROS". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1857 (7): 946–57. doi :10.1016/j.bbabio.2015.12.013. PMC 4893024 . PMID  26777588. 
  46. ^ Galkin A, Moncada S (diciembre de 2007). "La S-nitrosación del complejo mitocondrial I depende de su conformación estructural". The Journal of Biological Chemistry . 282 (52): 37448–53. doi : 10.1074/jbc.M707543200 . PMID  17956863.
  47. ^ Kim M, Stepanova A, Niatsetskaya Z, Sosunov S, Arndt S, Murphy MP, et al. (agosto de 2018). "Atenuación del daño oxidativo mediante la focalización del complejo mitocondrial I en la lesión cerebral hipóxico-isquémica neonatal". Free Radical Biology & Medicine . 124 : 517–524. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.040. PMC 6389362 . PMID  30037775. 
  48. ^ Stepanova A, Konrad C, Guerrero-Castillo S, Manfredi G, Vannucci S, Arnold S, Galkin A (septiembre de 2019). "Desactivación del complejo mitocondrial I después de hipoxia-isquemia en el cerebro inmaduro". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 39 (9): 1790–1802. doi :10.1177/0271678X18770331. PMC 6727140 . PMID  29629602. 
  49. ^ Moncada S, Erusalimsky JD (marzo de 2002). "¿El óxido nítrico modula la generación de energía mitocondrial y la apoptosis?". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 3 (3): 214–20. doi :10.1038/nrm762. PMID  11994742. S2CID  29513174.
  50. ^ ab Murphy MP (enero de 2009). "Cómo las mitocondrias producen especies reactivas de oxígeno". The Biochemical Journal . 417 (1): 1–13. doi :10.1042/BJ20081386. PMC 2605959 . PMID  19061483. 
  51. ^ Hansford RG, Hogue BA, Mildaziene V (febrero de 1997). "Dependencia de la formación de H2O2 por las mitocondrias del corazón de rata en la disponibilidad de sustrato y la edad del donante". Journal of Bioenergetics and Biomembranes . 29 (1): 89–95. doi :10.1023/A:1022420007908. PMID  9067806. S2CID  7501110.
  52. ^ Stepanova A, Konrad C, Manfredi G, Springett R, Ten V, Galkin A (marzo de 2019). "La dependencia de la producción de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias cerebrales del nivel de oxígeno es lineal, excepto cuando se inhibe con antimicina A". Journal of Neurochemistry . 148 (6): 731–745. doi :10.1111/jnc.14654. PMC 7086484 . PMID  30582748. 
  53. ^ ab Stepanova A, Kahl A, Konrad C, Ten V, Starkov AS, Galkin A (diciembre de 2017). "La transferencia inversa de electrones da como resultado una pérdida de flavina del complejo mitocondrial I: mecanismo potencial para la lesión por isquemia-reperfusión cerebral". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 37 (12): 3649–3658. doi :10.1177/0271678X17730242. PMC 5718331 . PMID  28914132. 
  54. ^ Muller FL, Liu Y, Abdul-Ghani MA, Lustgarten MS, Bhattacharya A, Jang YC, Van Remmen H (enero de 2008). "Altas tasas de producción de superóxido en mitocondrias de músculo esquelético que respiran en sustratos unidos a complejos I y II". The Biochemical Journal . 409 (2): 491–9. doi :10.1042/BJ20071162. PMID  17916065.
  55. ^ Sahni PV, Zhang J, Sosunov S, Galkin A, Niatsetskaya Z, Starkov A, et al. (febrero de 2018). "Metabolitos del ciclo de Krebs y oxidación preferencial del succinato después de una lesión cerebral hipóxico-isquémica neonatal en ratones". Investigación pediátrica . 83 (2): 491–497. doi :10.1038/pr.2017.277. PMC 5866163 . PMID  29211056. 
  56. ^ Esterházy D, King MS, Yakovlev G, Hirst J (marzo de 2008). "Producción de especies reactivas de oxígeno por el complejo I (NADH:ubiquinona oxidorreductasa) de Escherichia coli y comparación con la enzima de las mitocondrias". Bioquímica . 47 (12): 3964–71. doi : 10.1021/bi702243b . PMID  18307315.
  57. ^ Kussmaul L, Hirst J (mayo de 2006). "El mecanismo de producción de superóxido por la NADH:ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) de mitocondrias de corazón bovino". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (20): 7607–12. Bibcode :2006PNAS..103.7607K. doi : 10.1073/pnas.0510977103 . PMC 1472492 . PMID  16682634. 
  58. ^ Galkin A, Brandt U (agosto de 2005). "Formación de radicales superóxido por el complejo I puro (NADH:ubiquinona oxidorreductasa) de Yarrowia lipolytica". The Journal of Biological Chemistry . 280 (34): 30129–35. doi : 10.1074/jbc.M504709200 . PMID  15985426.
  59. ^ Chou AP, Li S, Fitzmaurice AG, Bronstein JM (agosto de 2010). "Mecanismos de inhibición del proteasoma inducida por rotenona". Neurotoxicology . 31 (4): 367–72. doi :10.1016/j.neuro.2010.04.006. PMC 2885979 . PMID  20417232. 
  60. ^ Esteves AR, Lu J, Rodova M, Onyango I, Lezi E, Dubinsky R, Lyons KE, Pahwa R, Burns JM, Cardoso SM, Swerdlow RH (mayo de 2010). "Respiración mitocondrial y proteínas asociadas a la respiración en líneas celulares creadas a través de la transferencia mitocondrial en sujetos con Parkinson". Journal of Neurochemistry . 113 (3): 674–82. doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.06631.x . PMID  20132468.
  61. ^ Galkin A (noviembre de 2019). "Lesión por isquemia/reperfusión cerebral y daño del complejo mitocondrial I". Bioquímica. Biokhimiia . 84 (11): 1411–1423. doi :10.1134/S0006297919110154. PMID  31760927. S2CID  207990089.
  62. ^ Kahl A, Stepanova A, Konrad C, Anderson C, Manfredi G, Zhou P, et al. (mayo de 2018). "Función crítica de la flavina y el glutatión en la insuficiencia bioenergética mediada por el complejo I en la lesión por isquemia/reperfusión cerebral". Stroke . 49 (5): 1223–1231. doi :10.1161/STROKEAHA.117.019687. PMC 5916474 . PMID  29643256. 
  63. ^ ab Stepanova A, Sosunov S, Niatsetskaya Z, Konrad C, Starkov AA, Manfredi G, et al. (septiembre de 2019). "Pérdida de flavina dependiente de rédox por el complejo mitocondrial I en la lesión por isquemia/reperfusión cerebral". Antioxidantes y señalización rédox . 31 (9): 608–622. doi :10.1089/ars.2018.7693. PMC 6657304. PMID  31037949 . 
  64. ^ Andreazza AC, Shao L, Wang JF, Young LT (abril de 2010). "Actividad del complejo mitocondrial I y daño oxidativo a las proteínas mitocondriales en la corteza prefrontal de pacientes con trastorno bipolar". Archivos de psiquiatría general . 67 (4): 360–8. doi : 10.1001/archgenpsychiatry.2010.22 . PMID  20368511.
  65. ^ Morán M, Rivera H, Sánchez-Aragó M, Blázquez A, Merinero B, Ugalde C, Arenas J, Cuezva JM, Martín MA (mayo de 2010). "La bioenergética y la dinámica mitocondrial interactúan en fibroblastos con deficiencia de complejo I". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1802 (5): 443–53. doi : 10.1016/j.bbadis.2010.02.001 . PMID  20153825.
  66. ^ Binukumar BK, Bal A, Kandimalla R, Sunkaria A, Gill KD (abril de 2010). "Deterioro del metabolismo energético mitocondrial y disfunción hepática tras la exposición crónica al diclorvos". Toxicología . 270 (2–3): 77–84. doi :10.1016/j.tox.2010.01.017. PMID  20132858.
  67. ^ Sabater, B (19 de noviembre de 2021). "Al borde de la dispensabilidad, los genes ndh del cloroplasto". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 22 (22): 12505. doi : 10.3390/ijms222212505 . PMC 8621559 . PMID  34830386. 

Enlaces externos

En el momento de esta edición, este artículo utiliza contenido de "3.D.1 La familia de la NADH deshidrogenasa (NDH) translocante de H+ o Na+" , que tiene licencia de un modo que permite su reutilización bajo la licencia Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported , pero no bajo la licencia GFDL . Se deben respetar todos los términos pertinentes.