stringtranslate.com

Terapia de hipotermia para la encefalopatía neonatal

La hipotermia corporal total leve , inducida al enfriar a un bebé a 33-34 °C durante tres días después del nacimiento, es actualmente un tratamiento estandarizado después de una encefalopatía hipóxico-isquémica moderada a grave en neonatos a término y casi a término. [1] [2] Recientemente se ha demostrado que es la única intervención médica que reduce el daño cerebral y mejora las posibilidades de supervivencia y la discapacidad de un bebé.

La encefalopatía hipóxico-isquémica tiene muchas causas y se define esencialmente como la reducción del suministro de sangre u oxígeno al cerebro de un bebé antes, durante o incluso después del nacimiento. Es una de las principales causas de muerte y discapacidad, ya que se produce en aproximadamente 2-3 de cada 1000 nacimientos y causa alrededor del 20% de todos los casos de parálisis cerebral . Una revisión Cochrane de 2013 encontró que la hipotermia terapéutica es útil en bebés nacidos a término con encefalopatía. [3]

Usos médicos

Seguimiento ampliado de los participantes del ensayo

Se han realizado estudios para determinar los efectos de la hipotermia más allá de la primera infancia. Los participantes en los ensayos CoolCap , NICHD y TOBY fueron incluidos en programas de seguimiento prolongados. Ninguno de estos programas tiene la potencia suficiente para realizar evaluaciones confiables del efecto a largo plazo de la hipotermia; sin embargo, incluso estos estudios de baja potencia brindan información importante sobre si los efectos terapéuticos del enfriamiento se mantienen más allá de los primeros dos años después del nacimiento.

El estudio de seguimiento más significativo publicado hasta ahora es la evaluación de los participantes del ensayo NICHD a los 6-7 años. [4] De los 208 participantes del ensayo, los datos de resultados primarios estaban disponibles para 190. De los 97 niños en el grupo de hipotermia y los 93 niños en el grupo de control , la muerte o una puntuación de CI por debajo de 70 ocurrió en 46 (47%) y 58 (62%), respectivamente ( P = 0,06); la muerte ocurrió en 27 (28%) y 41 (44%) (P = 0,04); y la muerte o discapacidad grave ocurrió en 38 (41%) y 53 (60%) (P = 0,03). El estudio CoolCap recopiló datos utilizando el cuestionario WeeFim a los 7-8 años de edad, pero solo recopiló información sobre 62 (32 enfriados; 30 atención estándar) de 135 niños sobrevivientes que habían tenido una evaluación del desarrollo neurológico a los 18 meses. El estado de discapacidad a los 18 meses se asoció fuertemente con las calificaciones WeeFIM (P < 0,001), lo que sugiere que el efecto terapéutico persistió, pero no hubo un efecto significativo del tratamiento (P = 0,83). [5]

Estos resultados no fueron del todo concluyentes, ya que el efecto en el ensayo NICHD parece ser sobre la mortalidad más que sobre la función neurológica, pero dieron una confianza considerable en que los efectos terapéuticos de la hipotermia después de la asfixia al nacer se mantienen hasta la niñez posterior, y cuando el seguimiento infantil del ensayo Toby se publicó en el New England Journal of Medicine, confirmó la persistencia del efecto [6].

Estado actual de la evidencia

La terapia de rescate neural hipotérmico es un tratamiento clínico basado en evidencia que aumenta en aproximadamente un 50% las posibilidades de que un bebé a término con lesiones graves sobreviva sin daño cerebral detectable a los 18 meses, un efecto que parece mantenerse hasta etapas posteriores de la niñez.

En la actualidad, los datos se refieren únicamente a los bebés nacidos a término y todos los estudios en humanos sobre el tratamiento con hipotermia se han limitado hasta ahora a los bebés de más de 36 semanas de gestación, de las 40 semanas previstas. Existen más efectos secundarios potenciales en el prematuro en desarrollo con enfermedad pulmonar y hay una protección más evidente por la hipotermia cuando se está desarrollando activamente un mayor volumen de cerebro complejo. Desde la mitad de la gestación hasta el final del embarazo, el cerebro fetal experimenta un crecimiento progresivo cada vez más complejo, primero del mesencéfalo y luego el desarrollo de la corteza y los centros "superiores". Los efectos de la asfixia fetal en el cerebro en desarrollo de las ovejas dependen de la edad gestacional; los fetos casi a término muestran una menor tolerancia a la asfixia y un daño máximo en la corteza en rápida expansión; mientras que los fetos anteriores al último tercio del desarrollo experimentan una tolerancia más prolongada a la asfixia con efectos máximos en el mesencéfalo en crecimiento. El modelo de asfixia fetal en ovejas también sugiere una ventana de seis horas después de la asfixia en la que la hipotermia tendrá el mayor beneficio.

Dado que los requisitos de cercanía inmediata después del parto han cambiado radicalmente, los investigadores han sentido curiosidad por las experiencias de los padres y por cómo mejorar la atención de enfermería en torno a las familias afectadas. En las entrevistas realizadas por diferentes investigadores en diferentes países ha quedado claro que los padres quieren una comunicación clara con el personal de la UCIN, pero también entre el personal de la UCIN y el personal de obstetricia. [7] También describieron un fuerte deseo de tocar y estar muy cerca de su bebé, pero también de participar activamente en el cuidado del bebé . [8]

Aún queda mucho por saber. El reconocimiento de los bebés con signos externos marginales de daño asfíctico al nacer, que aún desarrollan encefalopatía hipóxico-isquémica moderada, se mejoraría si se encontraran biomarcadores más confiables o pruebas fisiológicas que predigan con precisión el riesgo de daño progresivo. Estas pruebas también podrían evitar tratamientos costosos e innecesarios de muchos bebés. El seguimiento a largo plazo aún debe demostrar un beneficio persistente, pero los datos disponibles junto con un estudio de imágenes anidado en TOBY también encontraron un daño reducido del tejido cerebral en los bebés enfriados, lo que es alentador. [9]

La simplicidad que atrajo a los empiristas a la idea del enfriamiento hace siglos hace que ahora el rescate neuronal hipotérmico con una selección precisa de los pacientes sea una terapia potencialmente transformadora para entornos de bajos recursos donde la asfixia al nacer sigue siendo una de las principales causas de muerte y discapacidad. Irónicamente, esto hace resurgir el problema del enfriamiento de los bebés en un entorno donde no se dispone de reanimación moderna ni de cuidados intensivos. [10]

Mecanismos de acción

Gran parte de lo que se sabe sobre los mecanismos de neuroprotección hipotérmica proviene de estudios realizados en modelos maduros y adultos. En el siguiente artículo se utilizan algunos de estos datos, pero se intenta centrarse en el cerebro inmaduro.

Hipoxia-isquemia

La hipoxia - isquemia cerebral produce una reducción del metabolismo oxidativo cerebral , acidosis láctica cerebral y fallo del transporte iónico de la membrana celular; si se prolonga, se produce muerte celular necrótica . [11] [12] Aunque después de una reanimación exitosa se produce una rápida recuperación del metabolismo energético cerebral, algunas horas después se produce una caída secundaria de los fosfatos cerebrales de alta energía acompañada de un aumento del pH intracelular , y la alteración bioquímica cerebral característica en esta etapa es una alcalosis láctica. [13] En los neonatos, la gravedad de este deterioro secundario del metabolismo cerebral se asocia a un resultado anormal del desarrollo neurológico posterior y a una reducción del crecimiento de la cabeza. [14] [15]

Varios eventos biológicos adversos contribuyen a este deterioro secundario, incluyendo: liberación de aminoácidos excitatorios que activan los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA) en las neuronas (30,37) y precursores oligodendrogliales, acumulación de neurotransmisores excitatorios, generación de radicales reactivos de oxígeno, acumulación intracelular de calcio y disfunción mitocondrial. [16] Mientras que la muerte celular necrótica es prominente en las fases inmediata y aguda de las lesiones cerebrales graves, el modo predominante de muerte durante la fase tardía de la lesión parece ser la apoptosis. [17] Los mecanismos neuroprotectores necesitan interactuar con estos mecanismos para tener un efecto beneficioso.

La lesión cerebral hipóxico-isquémica del recién nacido difiere de la lesión en el cerebro adulto en varias formas: la toxicidad del receptor NMDA es mucho mayor en el cerebro inmaduro. [18] Los mecanismos apoptóticos que incluyen la activación de caspasas, la translocación del factor inductor de apoptosis y la liberación de citocromo-c son mucho mayores en el inmaduro que en el adulto. [19] [20] [21] La activación inflamatoria es diferente con una menor contribución de las células polimorfonucleares [22] y un papel más destacado de IL-18 [23] mientras que IL-1 , que es fundamental en el cerebro adulto, [24] es menos importante. [25] El sistema antioxidante está subdesarrollado con una capacidad reducida para inactivar el peróxido de hidrógeno . [26]

Acciones de hipotermia

La hipotermia leve ayuda a prevenir alteraciones del metabolismo cerebral durante y después de las agresiones cerebrales. La hipotermia disminuye la tasa metabólica cerebral de glucosa y oxígeno y reduce la pérdida de fosfatos de alta energía durante la hipoxia-isquemia [27] y durante la insuficiencia energética cerebral secundaria [28] , y reduce la alcalosis láctica cerebral tardía [29] . También se previene el aumento simultáneo del edema citotóxico y la pérdida de actividad cortical cerebral que acompaña a la insuficiencia energética secundaria [30] .

La hipotermia parece tener múltiples efectos a nivel celular después de una lesión cerebral. La hipotermia reduce el edema vasogénico, la hemorragia y la infiltración de neutrófilos después de un traumatismo. [31] Se reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios, lo que limita la acumulación intracelular de calcio. [32] [33] [34] Se reduce la producción de radicales libres, lo que protege a las células y a los orgánulos celulares del daño oxidativo durante la reperfusión. [35] Además, la hipotermia leve puede reducir la activación de las cascadas de coagulación y de citocinas mediante una mayor activación de las vías de señalización supresoras y mediante la inhibición de la liberación del factor activador de plaquetas. [36]

Muchos de los efectos inducidos por la hipotermia leve pueden ayudar a reducir el número de células que experimentan apoptosis. Estudios experimentales y clínicos indican que la hipotermia leve reduce el número de neuronas apoptóticas, disminuye la actividad de la caspasa y disminuye la translocación del citocromo c [37] [38] y puede haber un aumento en la expresión de la proteína antiapoptótica BCl-2 [39] .

Historia

Muchos médicos a lo largo de los siglos han intentado resucitar a los bebés después del nacimiento alterando sus temperaturas corporales, con el objetivo esencial de animar al bebé induciendo el inicio de la respiración. [40] Se pensó poco en la protección del cerebro, porque la hipoxia cerebral durante el nacimiento no se relacionó con problemas neurológicos posteriores hasta William John Little en 1861, [41] e incluso entonces esto fue controvertido; Sigmund Freud , por ejemplo, notoriamente no estuvo de acuerdo, y cuando se iniciaron los estudios científicos de la hipotermia terapéutica neonatal en la década de 1950, investigadores como Bjorn Westin todavía informaban de su trabajo en términos de reanimación en lugar de neuroprotección. [42] Investigadores como James Miller y Clement Smith llevaron a cabo observaciones clínicas y experimentos fisiológicos cuidadosos, [43] [44] [45] [46] pero, aunque algunos bebés fueron seguidos concienzudamente, no se preocuparon principalmente por el resultado neurológico a largo plazo.

Sin embargo, en la década de 1960, los médicos comenzaron a considerar que la hipotermia después del parto era algo que debía evitarse. El problema de los bebés que no respiraban al nacer se había resuelto con la invención de la ventilación mecánica , por lo que ya no era necesario ningún beneficio que pudiera tener el enfriamiento para la reanimación, y un influyente ensayo demostró que mantener calientes a los bebés pequeños y prematuros aumentaba la supervivencia. [47] Estos resultados, junto con datos observacionales [48] y experimentales [49], hicieron que durante décadas se convirtiera en un artículo de fe médica que los bebés no debían enfriarse.

En consecuencia, durante las dos décadas siguientes los estudios sobre hipotermia neonatal en Europa y los EE. UU. fueron esporádicos y a menudo infructuosos. Empezó a surgir un interés en el enfriamiento para la protección cerebral, pero la neurociencia contemporánea proporcionó pocos conceptos útiles para guiar esta investigación y se lograron pocos avances. [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] Aunque al otro lado de la Cortina de Hierro, en la Unión Soviética, se estaba aplicando el enfriamiento de manera empírica después de la asfixia al nacer, [57] la barrera del idioma, la política de la Guerra Fría y el fracaso de los rusos en realizar ensayos controlados aleatorios contribuyeron a una ignorancia casi total de este trabajo en Occidente. De hecho, un grupo de neonatólogos rusos que describió el rescate neural hipotérmico durante una visita a la Unidad Neonatal en Bristol, Reino Unido, despertó poco interés. [58]

Rescate neuronal

A finales de los años 1980, el desarrollo de un nuevo conjunto de conceptos y problemas condujo a una reevaluación. Una nueva generación de investigadores neonatales se vio influenciada por la creciente evidencia de que podría ser posible proteger el cerebro contra los efectos de la falta de oxígeno durante el parto. Estos investigadores eran conscientes de que el enfriamiento producía una potente neuroprotección intraisquémica durante la cirugía cardíaca, pero se desarrolló un nuevo concepto de rescate neuronal hipotérmico posterior a la lesión . Este cambio de pensamiento fue posible debido a al menos tres nuevas ideas importantes que se estaban desarrollando al mismo tiempo: muerte celular posisquémica retardada; excitotoxicidad ; y apoptosis .

Muerte celular retardada

El primer cambio de paradigma que afectó especialmente a los investigadores neonatales fue la idea de que si se resucitaba a un bebé tras una hipoxia-isquemia cerebral, había un período de tiempo antes de que las células cerebrales empezaran a morir. Osmund Reynolds, del University College de Londres, utilizó la técnica recientemente desarrollada de espectroscopia por resonancia magnética (MRS) para demostrar que el metabolismo cerebral del bebé es normal en las horas posteriores a la asfixia al nacer y se deteriora solo después de un retraso notable. [59] Robert Vannucci confirmó el efecto con una bioquímica minuciosa, [60] y también se informó de una lesión tardía en estudios neuropatológicos. [61] [62]

La lesión cerebral retardada (llamada por Reynolds “fallo de energía secundaria”) fue una idea nueva y fundamental. Si las células cerebrales permanecían normales durante un tiempo y se podía desentrañar el mecanismo de la muerte retardada, se abría la posibilidad de una intervención terapéutica en lo que antes parecía una situación imposible. [63]

Excitotoxicidad

El concepto nuevo y transformador de excitotoxicidad se desarrolló a partir de los experimentos seminales de John Olney [64] [65] y Brian Meldrum [66] . Demostraron que al menos parte de la muerte de células neuronales causada por la hipoxia-isquemia está mediada por el exceso de producción del neurotransmisor excitatorio glutamato , y que el bloqueo farmacológico del receptor N-metil-D-aspartato podría proporcionar una buena protección contra el daño hipóxico. Olney y Meldrum habían cambiado el paradigma, permitiendo a los investigadores pensar en el daño hipóxico-isquémico como una enfermedad tratable.

Apoptosis

Sin embargo, todavía era un misterio cómo y por qué las células desencadenadas por la hipoxia-isquemia debían morir horas o días después, particularmente cuando se hizo evidente que los niveles de glutamato no eran particularmente altos durante la falla energética secundaria. La siguiente idea crítica llegó con el descubrimiento de la muerte celular programada , una nueva forma de suicidio celular. Originalmente observada como una apariencia patológica y llamada apoptosis ("caída", como de las hojas) en la década de 1970, [67] Horvitz, [68] Raff [69] y Evan [70] proporcionaron una comprensión molecular y demostraron que la apoptosis podría ser desencadenada por agresiones celulares. La idea radical de que la hipoxia-isquemia desencadenaba un programa de suicidio celular que podría explicar el desconcertante fenómeno de la muerte celular retrasada pronto fue apoyada por datos experimentales [71] [72] y humanos, [73] y muchos investigadores creen que esto ayuda a explicar por qué el rescate neuronal funciona en el recién nacido. Sin embargo, el panorama es complejo: tanto la apoptosis como la necrosis están presentes en proporciones variables; [74] y parece haber una neurodegeneración prolongada después de una agresión. [75] La investigación sobre este problema continúa.

Rescate neural neonatal

Estas ideas se difundieron en la comunidad de investigación perinatal y dieron lugar a la creencia de que el rescate neuronal después de la asfixia durante el parto debería ser posible. Entre los primeros que intentaron el rescate neuronal neonatal en animales se encontraban Ingmar Kjellmer y Henrik Hagberg en Gotemburgo, [76] [77] y Michael Johnston en Baltimore. [78] El potencial comenzó a atraer a otros investigadores neonatales de diversos campos para que comenzaran a investigar sobre neuroprotección, incluidos aquellos que llegaron a formar el grupo informal de investigación sobre hipotermia neonatal:

Peter Gluckman y Tania Gunn eran endocrinólogos de la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda, interesados ​​en el enfriamiento por su efecto sobre la función tiroidea ; habían enfriado por primera vez un feto de oveja para estudios endocrinos en 1983. Denis Azzopardi, John Wyatt y David Edwards , entonces jóvenes investigadores que trabajaban para Reynolds, estaban usando el sofisticado enfoque MRS de Reynolds para replicar la falla energética secundaria en lechones recién nacidos [28] y ratas inmaduras ; [79] en el laboratorio de Gluckman, Alistair Gunn y Chris Williams desarrollaron un método biofísico simple y elegante usando impedancia cerebral para hacer esencialmente lo mismo en ovejas fetales. [80] Marianne Thoresen, que estaba trabajando en perfusión cerebral, se vio impulsada a pensar en la neuroprotección por las historias de niños que cayeron a través del hielo noruego y sufrieron ahogamiento prolongado en agua helada, pero emergieron con la función cerebral preservada.

Existían muchas terapias potenciales que podrían lograr un rescate neuronal, y la mayoría de estos trabajadores no pasaron inmediatamente a la hipotermia. El magnesio era un antagonista del receptor de excitotoxina atractivamente simple que protegía las células en cultivo: el grupo de Reynolds lo probó en su modelo de lechones sin éxito. [81] Gluckman y Gunn comenzaron estudiando sin éxito la flunarizina , un inhibidor de la entrada de calcio. [82] Edwards se centró en la inhibición de la óxido nítrico sintasa , que también fue un fracaso. [83] Gluckman tuvo éxito con sus innovadores estudios de IGF-1 , pero no pudo trasladarlos inmediatamente a la práctica clínica. [84]

Referencias

  1. ^ Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D, Halliday H, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A (abril de 2008). "El estudio TOBY. Hipotermia de cuerpo entero para el tratamiento de la encefalopatía asfixiante perinatal: un ensayo controlado aleatorizado". BMC Pediatrics . 8 (1): 17. doi : 10.1186/1471-2431-8-17 . PMC  2409316 . PMID  18447921.
  2. ^ Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF, et al. (octubre de 2005). "Hipotermia de cuerpo entero para neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica". The New England Journal of Medicine . 353 (15): 1574–1584. doi : 10.1056/nejmcps050929 . PMID  16221780.
  3. ^ Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG (enero de 2013). "Enfriamiento para recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 1 (1): CD003311. doi :10.1002/14651858.CD003311.pub3. PMC 7003568 . PMID  23440789. 
  4. ^ Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, Vohr BR, Hintz SR, Yolton K, et al. (Red de investigación neonatal del NICHD Eunice Kennedy Shriver) (mayo de 2012). "Resultados infantiles después de la hipotermia por encefalopatía neonatal". The New England Journal of Medicine . 366 (22): 2085–2092. doi :10.1056/NEJMoa1112066. PMC 3459579 . PMID  22646631. 
  5. ^ Guillet R, Edwards AD, Thoresen M, Ferriero DM, Gluckman PD, Whitelaw A, Gunn AJ (febrero de 2012). "Seguimiento de siete a ocho años del ensayo CoolCap de enfriamiento de la cabeza para la encefalopatía neonatal". Pediatric Research . 71 (2): 205–209. doi : 10.1038/pr.2011.30 . PMID  22258133.
  6. ^ Azzopardi D, Strohm B, Marlow N, Brocklehurst P, Deierl A, Eddama O, Goodwin J, Halliday HL, Juszczak E, Kapellou O, Levene M, Linsell L, Omar O, Thoresen M, Tusor N, Whitelaw A, Edwards AD; Grupo de estudio TOBY. Efectos de la hipotermia para la asfixia perinatal en los resultados de la niñez. N Engl J Med. 10 de julio de 2014;371(2):140-9. doi: 10.1056/NEJMoa1315788. PMID 25006720.
  7. ^ Craig AK, Gerwin R, Bainter J, Evans S, James C (julio de 2018). "Explorando las expectativas de los padres sobre la hipotermia terapéutica neonatal". Revista de perinatología . 38 (7): 857–864. doi :10.1038/s41372-018-0117-8. PMC 6486821 . PMID  29740186. 
  8. ^ Bäcke P, Hjelte B, Hellström Westas L, Ågren J, Thernström Blomqvist Y (febrero de 2021). "Cuando todo lo que quería era sostener a mi bebé: las experiencias de los padres de bebés que recibieron hipotermia terapéutica". Acta Paediatrica . 110 (2): 480–486. doi : 10.1111/apa.15431 . PMID  32564441. S2CID  219974541.
  9. ^ Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD, Brocklehurst P, Halliday H, Levene M, et al. (enero de 2010). "Evaluación de la lesión del tejido cerebral después de una hipotermia moderada en neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica: un subestudio anidado de un ensayo controlado aleatorizado". The Lancet. Neurología . 9 (1): 39–45. doi :10.1016/S1474-4422(09)70295-9. PMC 2795146 . PMID  19896902. 
  10. ^ Robertson NJ, Nakakeeto M, Hagmann C, Cowan FM, Acolet D, Iwata O, et al. (septiembre de 2008). "Hipotermia terapéutica para la asfixia al nacer en entornos de bajos recursos: un ensayo piloto aleatorizado y controlado". Lancet . 372 (9641): 801–803. doi : 10.1016/S0140-6736(08)61329-X . PMID  18774411. S2CID  5604408.
  11. ^ Siesjö BK, Katsura K, Kristián T (enero de 1995). "La base bioquímica del daño isquémico cerebral". Revista de Anestesiología Neuroquirúrgica . 7 (1): 47–52. doi :10.1097/00008506-199501000-00009. PMID  7881240. S2CID  30811605.
  12. ^ Siesjö BK (1981). "Daño celular en el cerebro: una síntesis especulativa". Revista de flujo sanguíneo cerebral y metabolismo . 1 (2): 155–185. doi : 10.1038/jcbfm.1981.18 . PMID  6276420.
  13. ^ Taylor DL, Edwards AD, Mehmet H (enero de 1999). "Metabolismo oxidativo, apoptosis y lesión cerebral perinatal". Patología cerebral . 9 (1): 93–117. doi :10.1111/j.1750-3639.1999.tb00213.x. PMC 8098214 . PMID  9989454. S2CID  28853873. 
  14. ^ Roth SC, Edwards AD, Cady EB, Delpy DT, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. (abril de 1992). "Relación entre el metabolismo oxidativo cerebral después de la asfixia al nacer y el resultado del desarrollo neurológico y el crecimiento cerebral al año". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 34 (4): 285–295. doi :10.1111/j.1469-8749.1992.tb11432.x. PMID  1572514. S2CID  6823414.
  15. ^ Robertson NJ, Cox IJ, Cowan FM, Counsell SJ, Azzopardi D, Edwards AD (septiembre de 1999). "Alcalosis láctica intracelular cerebral persistente meses después de la encefalopatía neonatal medida por espectroscopia de resonancia magnética". Pediatric Research . 46 (3): 287–296. doi : 10.1203/00006450-199909000-00007 . PMID  10473043.
  16. ^ Siesjö BK, Elmér E, Janelidze S, Keep M, Kristián T, Ouyang YB, Uchino H (1999). "Papel y mecanismos de la insuficiencia mitocondrial secundaria". Avances actuales en la comprensión del daño cerebral secundario por traumatismo e isquemia . Vol. 73. págs. 7–13. doi :10.1007/978-3-7091-6391-7_2. ISBN 978-3-7091-7312-1. Número de identificación personal  10494335. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  17. ^ Northington FJ, Ferriero DM, Graham EM, Traystman RJ, Martin LJ (abril de 2001). "La neurodegeneración temprana después de la hipoxia-isquemia en ratas neonatales es necrosis, mientras que la muerte neuronal tardía es apoptosis". Neurobiología de la enfermedad . 8 (2): 207–219. doi :10.1006/nbdi.2000.0371. PMID  11300718. S2CID  22151962.
  18. ^ McDonald JW, Johnston MV (1990). "Funciones fisiológicas y patofisiológicas de los aminoácidos excitatorios durante el desarrollo del sistema nervioso central". Investigación cerebral. Reseñas de investigación cerebral . 15 (1): 41–70. doi :10.1016/0165-0173(90)90011-C. hdl : 2027.42/28778 . PMID:  2163714. S2CID  : 16878464.
  19. ^ Wang X, Carlsson Y, Basso E, Zhu C, Rousset CI, Rasola A, et al. (febrero de 2009). "Cambio en el desarrollo de la contribución de la ciclofilina D a la lesión cerebral hipóxico-isquémica". The Journal of Neuroscience . 29 (8): 2588–2596. doi :10.1523/JNEUROSCI.5832-08.2009. PMC 3049447 . PMID  19244535. 
  20. ^ Northington FJ, Ferriero DM, Flock DL, Martin LJ (marzo de 2001). "La neurodegeneración retardada en el tálamo de ratas neonatales después de la hipoxia-isquemia es apoptosis". The Journal of Neuroscience . 21 (6): 1931–1938. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-06-01931.2001. PMC 6762598 . PMID  11245678. 
  21. ^ Gill R, Soriano M, Blomgren K, Hagberg H, Wybrecht R, Miss MT, et al. (abril de 2002). "Función de la activación de la caspasa-3 en la neurodegeneración cerebral inducida por isquemia en cerebros adultos y neonatales". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 22 (4): 420–430. doi : 10.1097/00004647-200204000-00006 . PMID  11919513.
  22. ^ Bona E, Andersson AL, Blomgren K, Gilland E, Puka-Sundvall M, Gustafson K, Hagberg H (abril de 1999). "Respuesta de quimiocinas y células inflamatorias a la hipoxia-isquemia en ratas inmaduras". Pediatric Research . 45 (4 Pt 1): 500–509. doi : 10.1203/00006450-199904010-00008 . PMID  10203141.
  23. ^ Hedtjärn M, Leverin AL, Eriksson K, Blomgren K, Mallard C, Hagberg H (julio de 2002). "Participación de la interleucina-18 en la lesión cerebral hipóxico-isquémica". The Journal of Neuroscience . 22 (14): 5910–5919. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-14-05910.2002. PMC 6757918 . PMID  12122053. 
  24. ^ Boutin H, LeFeuvre RA, Horai R, Asano M, Iwakura Y, Rothwell NJ (agosto de 2001). "Papel de IL-1alfa e IL-1beta en el daño cerebral isquémico". La Revista de Neurociencia . 21 (15): 5528–5534. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-15-05528.2001. PMC 6762680 . PMID  11466424. 
  25. ^ Hedtjärn M, Mallard C, Iwakura Y, Hagberg H (2005). "La deficiencia combinada de IL-1beta18, pero no de IL-1alphabeta, reduce la susceptibilidad a la hipoxia-isquemia en el cerebro inmaduro". Neurociencia del desarrollo . 27 (2–4): 143–148. doi :10.1159/000085986. PMID  16046848. S2CID  85288351.
  26. ^ Ferriero DM (noviembre de 2004). "Lesión cerebral neonatal". The New England Journal of Medicine . 351 (19): 1985–1995. doi :10.1056/NEJMra041996. PMID  15525724.
  27. ^ Erecinska M, Thoresen M, Silver IA (mayo de 2003). "Efectos de la hipotermia en el metabolismo energético del sistema nervioso central de los mamíferos". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 23 (5): 513–530. doi : 10.1097/01.WCB.0000066287.21705.21 . PMID  12771566.
  28. ^ ab Lorek A, Takei Y, Cady EB, Wyatt JS, Penrice J, Edwards AD, et al. (diciembre de 1994). "Fallo de energía cerebral retardado ("secundario") después de hipoxia-isquemia aguda en el lechón recién nacido: estudios continuos de 48 horas mediante espectroscopia de resonancia magnética de fósforo". Pediatric Research . 36 (6): 699–706. doi : 10.1203/00006450-199412000-00003 . PMID  7898977.
  29. ^ Amess PN, Penrice J, Cady EB, Lorek A, Wylezinska M, Cooper CE, et al. (junio de 1997). "La hipotermia leve después de una hipoxia-isquemia transitoria grave reduce el aumento retardado del lactato cerebral en el lechón recién nacido". Pediatric Research . 41 (6): 803–808. doi : 10.1203/00006450-199706000-00002 . PMID  9167192. S2CID  35788986.
  30. ^ Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI, Williams CE, Gluckman PD (noviembre de 1998). "Neuroprotección con enfriamiento prolongado de la cabeza iniciado antes de las convulsiones postisquémicas en fetos ovinos". Pediatría . 102 (5): 1098–1106. doi :10.1542/peds.102.5.1098. PMID  9794940. S2CID  45463848.
  31. ^ Smith SL, Hall ED (enero de 1996). "La hipotermia pre y postraumática leve atenúa el daño a la barrera hematoencefálica después de una lesión cortical por impacto controlada en la rata". Journal of Neurotrauma . 13 (1): 1–9. doi :10.1089/neu.1996.13.1. PMID  8714857.
  32. ^ Busto R, Globus MY, Dietrich WD, Martinez E, Valdés I, Ginsberg MD (julio de 1989). "Efecto de la hipotermia leve en la liberación inducida por isquemia de neurotransmisores y ácidos grasos libres en el cerebro de ratas". Stroke . 20 (7): 904–910. doi : 10.1161/01.str.20.7.904 . PMID  2568705.
  33. ^ Thoresen M, Satas S, Puka-Sundvall M, Whitelaw A, Hallström A, Løberg EM, et al. (octubre de 1997). "La hipotermia post-hipóxica reduce la liberación cerebrocortical de NO y excitotoxinas". NeuroInforme . 8 (15): 3359–3362. doi :10.1097/00001756-199710200-00033. PMID  9351672. S2CID  24761799.
  34. ^ Nakashima K, Todd MM (mayo de 1996). "Efectos de la hipotermia en la tasa de liberación de aminoácidos excitatorios después de la despolarización isquémica". Stroke . 27 (5): 913–918. doi :10.1161/01.str.27.5.913. PMID  8623113.
  35. ^ Globus MY, Alonso O, Dietrich WD, Busto R, Ginsberg MD (octubre de 1995). "Liberación de glutamato y producción de radicales libres después de una lesión cerebral: efectos de la hipotermia postraumática". Journal of Neurochemistry . 65 (4): 1704–1711. doi :10.1046/j.1471-4159.1995.65041704.x. PMID  7561868. S2CID  35183612.
  36. ^ Akisu M, Huseyinov A, Yalaz M, Cetin H, Kultursay N (julio de 2003). "El enfriamiento selectivo de la cabeza con hipotermia suprime la generación del factor activador de plaquetas en el líquido cefalorraquídeo de recién nacidos con asfixia perinatal". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 69 (1): 45–50. doi :10.1016/S0952-3278(03)00055-3. PMID  12878450.
  37. ^ Edwards AD, Yue X, Squier MV, Thoresen M, Cady EB, Penrice J, et al. (diciembre de 1995). "Inhibición específica de la apoptosis después de la hipoxia-isquemia cerebral mediante hipotermia moderada posterior a la agresión". Biochemical and Biophysical Research Communications . 217 (3): 1193–1199. doi :10.1006/bbrc.1995.2895. PMID  8554576.
  38. ^ Xu L, Yenari MA, Steinberg GK, Giffard RG (enero de 2002). "La hipotermia leve reduce la apoptosis de neuronas de ratón in vitro al principio de la cascada". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 22 (1): 21–28. doi : 10.1097/00004647-200201000-00003 . PMID  11807390.
  39. ^ Zhang Z, Sobel RA, Cheng D, Steinberg GK, Yenari MA (noviembre de 2001). "La hipotermia leve aumenta la expresión de la proteína Bcl-2 después de una isquemia cerebral global". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 95 (1–2): 75–85. doi :10.1016/S0169-328X(01)00247-9. PMID  11687278.
  40. ^ Wang H, Olivero W, Wang D, Lanzino G (mayo de 2006). "El frío como agente terapéutico". Acta Neurochirurgica . 148 (5): 565–570. doi :10.1007/s00701-006-0747-z. PMID  16489500. S2CID  25885634.
  41. ^ Little WJ (1966). "Sobre la influencia del parto anormal, los partos difíciles, el nacimiento prematuro y la asfixia neonatal en la condición mental y física del niño, especialmente en relación con las deformidades". Ortopedia clínica e investigación relacionada . 46 (46): 7–22. doi :10.1097/00003086-196600460-00002. PMID  5950310.
  42. ^ Westin B (octubre de 2006). "Hipotermia en la reanimación del neonato: una mirada en mi espejo retrovisor". Acta Paediatrica . 95 (10): 1172–1174. doi :10.1080/08035250600794583. PMID  16982485. S2CID  38525109.
  43. ^ Miller JA (julio de 1949). "Factores en la resistencia neonatal a la anoxia. I. Temperatura y supervivencia de cobayas recién nacidas en condiciones de anoxia". Science . 110 (2848): 113–114. Bibcode :1949Sci...110..113M. doi :10.1126/science.110.2848.113. PMID  17780238.
  44. ^ Enhorning G, Westin B (agosto de 1954). "Estudios experimentales del feto humano en asfixia prolongada". Acta Physiologica Scandinavica . 31 (4): 359–375. doi :10.1111/j.1748-1716.1954.tb01147.x. PMID  13197106.
  45. ^ Westin B, Miller JA, Nyberg R, Wedenberg E (mayo de 1959). "Asfixia pálida neonatal tratada con hipotermia sola o con hipotermia y transfusión de sangre oxigenada". Cirugía . 45 (5): 868–879. PMID  13659328.
  46. ^ Auld PA, Nelson NM, Nicolopoulos DA, Helwig F, Smith CA (diciembre de 1962). "Estudios fisiológicos en un lactante con hipotermia profunda". The New England Journal of Medicine . 267 (26): 1348–1351. doi :10.1056/NEJM196212272672606. PMID  13965545.
  47. ^ Silverman WA, Fertig JW, Berger AP (noviembre de 1958). "La influencia del ambiente térmico en la supervivencia de los recién nacidos prematuros". Pediatría . 22 (5): 876–886. doi :10.1542/peds.22.5.876. PMID  13600915. S2CID  37390559.
  48. ^ Elliott RI, Mann TP (febrero de 1957). "Lesión por frío en neonatos debido a exposición accidental al frío". Lancet . 272 ​​(6962): 229–234. doi :10.1016/s0140-6736(57)90298-2. PMID  13399181.
  49. ^ Brodie HR, Cross KW, Lomer TR (agosto de 1957). "Producción de calor en recién nacidos en condiciones normales e hipóxicas". The Journal of Physiology . 138 (1): 156–163. doi :10.1113/jphysiol.1957.sp005843. PMC 1363035 . PMID  13463804. 
  50. ^ Miller JA, Zakhary R, ​​Miller FS (junio de 1964). "Hipotermia, asfixia y glucógeno cardíaco en cobayas". Science . 144 (3623): 1226–1227. Bibcode :1964Sci...144.1226M. doi :10.1126/science.144.3623.1226. PMID  14150326. S2CID  43521244.
  51. ^ Dunn JM, Miller JA (mayo de 1969). "Hipotermia combinada con ventilación con presión positiva en la reanimación del neonato asfixiado. Observaciones clínicas en 28 lactantes". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 104 (1): 58–67. doi :10.1016/s0002-9378(16)34141-2. PMID  4888017.
  52. ^ Ehrström J, Hirvensalo M, Donner M, Hietalahti J (mayo de 1969). "Hipotermia en la reanimación de recién nacidos gravemente asfícticos. Un estudio de seguimiento". Anales de investigación clínica . 1 (1): 40–49. PMID  5350770.
  53. ^ Cordey R, Chiolero R, Miller JA (septiembre de 1973). "Reanimación de neonatos por hipotermia: informe sobre 20 casos con determinación del equilibrio ácido-base en 10 casos y evolución a largo plazo de 33 casos". Reanimación . 2 (3): 169–181. doi :10.1016/0300-9572(73)90042-7. PMID  4773063.
  54. ^ Oates RK, Harvey D (julio de 1976). "Fracaso de la hipotermia como tratamiento para conejos recién nacidos asfixiados". Archivos de enfermedades en la infancia . 51 (7): 512–516. doi :10.1136/adc.51.7.512. PMC 1546031. PMID  989263 . 
  55. ^ Michenfelder JD, Milde JH (1977). "Fracaso de la hipocapnia prolongada, la hipotermia o la hipertensión para alterar favorablemente el accidente cerebrovascular agudo en primates". Accidente cerebrovascular . 8 (1): 87–91. doi : 10.1161/01.str.8.1.87 . PMID  402043.
  56. ^ Bohn DJ, Biggar WD, Smith CR, Conn AW, Barker GA (junio de 1986). "Influencia de la hipotermia, la terapia con barbitúricos y la monitorización de la presión intracraneal en la morbilidad y la mortalidad después de un ahogamiento inminente". Medicina de cuidados críticos . 14 (6): 529–534. doi :10.1097/00003246-198606000-00002. PMID  3709193. S2CID  34347292.
  57. ^ Kopshev SN (1982). "Hipotermia craneoencefálica en la prevención y terapia combinada de patología cerebral en lactantes con asfixia neonatal". Akusherstvo I Ginekologiia (7): 56–58. PMID  7137497.
  58. ^ Prof. Peter Dunn, Bristol, comunicación personal
  59. ^ Delpy DT, Gordon RE, Hope PL, Parker D, Reynolds EO, Shaw D, Whitehead MD (agosto de 1982). "Investigación no invasiva de la isquemia cerebral mediante resonancia magnética nuclear de fósforo". Pediatría . 70 (2): 310–313. doi :10.1542/peds.70.2.310. PMID  7099806. S2CID  12319676.
  60. ^ Vannucci RC (abril de 1990). "Biología experimental de la hipoxia-isquemia cerebral: relación con el daño cerebral perinatal". Pediatric Research . 27 (4 Pt 1): 317–326. doi : 10.1203/00006450-199004000-00001 . PMID  1971436.
  61. ^ Kirino T (mayo de 1982). "Muerte neuronal retardada en el hipocampo del jerbo después de la isquemia". Brain Research . 239 (1): 57–69. doi :10.1016/0006-8993(82)90833-2. PMID  7093691. S2CID  31592644.
  62. ^ Pulsinelli WA, Brierley JB, Plum F (mayo de 1982). "Perfil temporal del daño neuronal en un modelo de isquemia transitoria del prosencéfalo". Anales de neurología . 11 (5): 491–498. doi :10.1002/ana.410110509. PMID  7103425. S2CID  25912699.
  63. ^ Hope PL, Costello AM, Cady EB, Delpy DT, Tofts PS, Chu A, et al. (agosto de 1984). "Metabolismo energético cerebral estudiado con espectroscopia de RMN de fósforo en lactantes normales y asfixiados al nacer". Lancet . 2 (8399): 366–370. doi :10.1016/s0140-6736(84)90539-7. PMID  6147452. S2CID  31985414.
  64. ^ Olney JW, Sharpe LG (octubre de 1969). "Lesiones cerebrales en un mono rhesus infantil tratado con glutamato monosódico". Science . 166 (3903): 386–388. Bibcode :1969Sci...166..386O. doi :10.1126/science.166.3903.386. PMID  5812037. S2CID  24563713.
  65. ^ Olney JW, Ho OL (agosto de 1970). "Daño cerebral en ratones lactantes tras la ingesta oral de glutamato, aspartato o cisteína". Nature . 227 (5258): 609–611. Bibcode :1970Natur.227..609O. doi :10.1038/227609b0. PMID  5464249. S2CID  4201118.
  66. ^ Simon RP, Swan JH, Griffiths T, Meldrum BS (noviembre de 1984). "El bloqueo de los receptores de N-metil-D-aspartato puede proteger contra el daño isquémico en el cerebro". Science . 226 (4676): 850–852. Bibcode :1984Sci...226..850S. doi :10.1126/science.6093256. PMID  6093256.
  67. ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (agosto de 1972). "Apoptosis: un fenómeno biológico básico con amplias implicaciones en la cinética tisular". British Journal of Cancer . 26 (4): 239–257. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650 . PMID  4561027. 
  68. ^ Ellis HM, Horvitz HR (marzo de 1986). "Control genético de la muerte celular programada en el nematodo C. elegans". Cell . 44 (6): 817–829. doi :10.1016/0092-8674(86)90004-8. PMID  3955651. S2CID  44031839.
  69. ^ Raff MC (abril de 1992). "Controles sociales sobre la supervivencia celular y la muerte celular". Nature . 356 (6368): 397–400. Bibcode :1992Natur.356..397R. doi :10.1038/356397a0. PMID  1557121. S2CID  4314492.
  70. ^ Evan GI, Wyllie AH, Gilbert CS, Littlewood TD, Land H, Brooks M, et al. (abril de 1992). "Inducción de apoptosis en fibroblastos por la proteína c-myc". Cell . 69 (1): 119–128. doi :10.1016/0092-8674(92)90123-T. PMID  1555236. S2CID  32836480.
  71. ^ Mehmet H, Yue X, Squier MV, Lorek A, Cady E, Penrice J, et al. (noviembre de 1994). "El aumento de la apoptosis en el surco cingulado de lechones recién nacidos después de una hipoxia-isquemia transitoria está relacionado con el grado de depleción de fosfato de alta energía durante la agresión". Neuroscience Letters . 181 (1–2): 121–125. doi :10.1016/0304-3940(94)90574-6. PMID  7898750. S2CID  44935480.
  72. ^ Beilharz EJ, Williams CE, Dragunow M, Sirimanne ES, Gluckman PD (marzo de 1995). "Mecanismos de muerte celular retardada tras lesión hipóxico-isquémica en la rata inmadura: evidencia de apoptosis durante la pérdida neuronal selectiva". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 29 (1): 1–14. doi :10.1016/0169-328X(94)00217-3. PMID  7769986.
  73. ^ Edwards AD, Yue X, Cox P, Hope PL, Azzopardi DV, Squier MV, Mehmet H (noviembre de 1997). "Apoptosis en los cerebros de bebés que sufren lesión cerebral intrauterina". Pediatric Research . 42 (5): 684–689. doi : 10.1203/00006450-199711000-00022 . PMID  9357944.
  74. ^ Northington FJ, Graham EM, Martin LJ (diciembre de 2005). "Apoptosis en la lesión cerebral hipóxico-isquémica perinatal: ¿qué importancia tiene y debería inhibirse?". Brain Research. Brain Research Reviews . 50 (2): 244–257. doi :10.1016/j.brainresrev.2005.07.003. PMID  16216332. S2CID  34368053.
  75. ^ Stone BS, Zhang J, Mack DW, Mori S, Martin LJ, Northington FJ (noviembre de 2008). "Degeneración retardada de la red neuronal después de la hipoxia-isquemia neonatal". Anales de neurología . 64 (5): 535–546. doi :10.1002/ana.21517. PMC 2605201 . PMID  19067347. 
  76. ^ Thiringer K, Hrbek A, Karlsson K, Rosén KG, Kjellmer I (julio de 1987). "Supervivencia cerebral postasfixiante en ovejas recién nacidas después del tratamiento con eliminadores de radicales libres de oxígeno y un antagonista del calcio". Pediatric Research . 22 (1): 62–66. doi : 10.1203/00006450-198707000-00015 . PMID  3627874.
  77. ^ Hagberg H, Andersson P, Kjellmer I, Thiringer K, Thordstein M (agosto de 1987). "Desbordamiento extracelular de glutamato, aspartato, GABA y taurina en la corteza y los ganglios basales de fetos de corderos durante la hipoxia-isquemia". Neuroscience Letters . 78 (3): 311–317. doi :10.1016/0304-3940(87)90379-X. PMID  2888062. S2CID  23222078.
  78. ^ McDonald JW, Silverstein FS, Johnston MV (agosto de 1987). "MK-801 protege al cerebro neonatal del daño hipóxico-isquémico". Revista Europea de Farmacología . 140 (3): 359–361. doi :10.1016/0014-2999(87)90295-0. hdl : 2027.42/26610 . PMID  2820765.
  79. ^ Blumberg RM, Cady EB, Wigglesworth JS, McKenzie JE, Edwards AD (enero de 1997). "Relación entre el deterioro retardado del metabolismo energético cerebral y el infarto tras una hipoxia-isquemia focal transitoria en el cerebro en desarrollo". Experimental Brain Research . 113 (1): 130–137. doi :10.1007/BF02454148. PMID  9028781. S2CID  24918003.
  80. ^ Williams CE, Gunn AJ, Mallard C, Gluckman PD (enero de 1992). "Resultado después de la isquemia en el cerebro de oveja en desarrollo: un estudio electroencefalográfico e histológico". Anales de neurología . 31 (1): 14–21. doi :10.1002/ana.410310104. PMID  1543346. S2CID  30706281.
  81. ^ Clemence M, Thornton JS, Penrice J, Amess P, Punwani S, Tyszczuk L, et al. (1996). "La 31P MRS y la difusión cuantitativa y la T2 MRI no muestran efectos cerebroprotectores del MgSO4 intravenoso después de una hipoxia-isquemia transitoria grave en el lechón neonatal". MAGMA . 4 : 114.
  82. ^ Gunn AJ, Mydlar T, Bennet L, Faull RL, Gorter S, Cook C, et al. (junio de 1989). "Las acciones neuroprotectoras de un antagonista del canal de calcio, flunarizina, en la rata lactante". Pediatric Research . 25 (6): 573–576. doi : 10.1203/00006450-198906000-00003 . PMID  2740146.
  83. ^ Marks KA, Mallard CE, Roberts I, Williams CE, Gluckman PD, Edwards AD (agosto de 1996). "La inhibición de la óxido nítrico sintasa atenúa la vasodilatación retardada y aumenta la lesión después de la isquemia cerebral en fetos de oveja". Pediatric Research . 40 (2): 185–191. doi : 10.1203/00006450-199608000-00002 . PMID  8827765.
  84. ^ Gluckman P, Klempt N, Guan J, Mallard C, Sirimanne E, Dragunow M, et al. (enero de 1992). "Un papel para el IGF-1 en el rescate de las neuronas del SNC después de una lesión hipóxico-isquémica". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 182 (2): 593–599. doi :10.1016/0006-291X(92)91774-K. PMID  1370886.