Un sistema de soporte hepático o diálisis es un tipo de dispositivo terapéutico que ayuda a realizar las funciones del hígado. Dichos sistemas se centran en eliminar las toxinas acumuladas ( diálisis hepática ) o en proporcionar un reemplazo adicional de las funciones metabólicas del hígado mediante la inclusión de hepatocitos en el dispositivo ( dispositivo de hígado bioartificial ). Una máquina de diálisis se utiliza para cuidados agudos, es decir, cuidados de emergencia, a diferencia de una máquina de diálisis que normalmente se utiliza a largo plazo. Estos sistemas se están probando para ayudar a las personas con insuficiencia hepática aguda (ALF) o insuficiencia hepática crónica aguda. [1]
Las principales funciones del hígado incluyen la eliminación de sustancias tóxicas de la sangre, la fabricación de proteínas sanguíneas , el almacenamiento de energía en forma de glucógeno y la secreción de bilis . Los hepatocitos que realizan estas tareas pueden morir o verse afectados por una enfermedad, lo que da lugar a una insuficiencia hepática aguda (IAA), que puede observarse en personas con un hígado previamente enfermo o con uno sano.
En la insuficiencia hepática hiperaguda y aguda, el cuadro clínico evoluciona rápidamente con encefalopatía progresiva y disfunción multiorgánica como circulación hiperdinámica , coagulopatía , lesión renal aguda e insuficiencia respiratoria , alteraciones metabólicas severas y edema cerebral que puede llevar a muerte encefálica. [2] [3] En estos casos la mortalidad sin trasplante hepático (LTx) oscila entre el 40-80%. [4] [5] El LTx es el único tratamiento efectivo para estos pacientes aunque requiere una indicación y tiempo precisos para lograr buenos resultados. Sin embargo, debido a la escasez de órganos para realizar trasplantes hepáticos, se estima que un tercio de los pacientes con IHA mueren mientras esperan ser trasplantados. [6]
Por otro lado, un paciente con una enfermedad hepática crónica puede sufrir una descompensación aguda de la función hepática después de un evento precipitante como sangrado por várices, sepsis e ingesta excesiva de alcohol, entre otros, que pueden llevar a una condición conocida como insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF).
Ambos tipos de insuficiencia hepática, ALF y ACLF, pueden ser potencialmente reversibles y la funcionalidad del hígado puede volver a un nivel similar al anterior a la agresión o al evento precipitante.
El trasplante hepático ha demostrado una mejora en el pronóstico y la supervivencia en casos graves de IHA. Sin embargo, el coste y la escasez de donantes han llevado a los investigadores a buscar nuevos tratamientos de apoyo que puedan actuar como “puente” al procedimiento de trasplante. Al estabilizar el estado clínico del paciente o al crear las condiciones adecuadas que permitan la recuperación de las funciones hepáticas nativas, tanto la desintoxicación como la síntesis pueden mejorar después de un episodio de IHA o IHA. [7]
Se han desarrollado tres tipos diferentes de terapias de apoyo: sistemas de soporte hepático bioartificial, artificial e híbrido (Tabla 2).
Los dispositivos de hígado bioartificial son dispositivos extracorpóreos experimentales que utilizan líneas celulares vivas para brindar desintoxicación y apoyo de síntesis al hígado defectuoso. El hígado bioartificial (BAL) Hepatassist 2000 utiliza hepatocitos porcinos, mientras que el sistema ELAD emplea hepatocitos derivados de líneas celulares de hepatoblastoma humano C3A. [19] [20] Ambas técnicas pueden producir, en la insuficiencia hepática fulminante (FHF), una mejora del grado de encefalopatía hepática y de los parámetros bioquímicos. Los posibles efectos secundarios que se han documentado incluyen problemas inmunológicos (transmisión de retrovirus endógenos porcinos), complicaciones infecciosas y transmigración tumoral.
Otros sistemas hepáticos biológicos son el Bioartificial Liver Support (BLSS) y el Radial Flow Bioreactor (RFB). La capacidad de desintoxicación de estos sistemas es pobre y por ello deben utilizarse combinados con otros sistemas para paliar esta deficiencia. Hoy en día, su uso está limitado a centros con alta experiencia en su aplicación. [21]
Un dispositivo hepático bioartificial (BAL) es un sistema artificial de soporte hepático extracorpóreo (ELS) para una persona que padece insuficiencia hepática aguda (ALF) o insuficiencia hepática crónica aguda (ACLF). La diferencia fundamental entre los sistemas BAL y artificiales radica en la inclusión de hepatocitos en el reactor, que a menudo funcionan junto con los circuitos de purificación utilizados en los sistemas ELS artificiales. El diseño general varía entre los diferentes sistemas BAL, pero en gran medida siguen la misma estructura básica, con el flujo de sangre o plasma del paciente a través de una matriz artificial que alberga hepatocitos. El plasma a menudo se separa de la sangre del paciente para mejorar la eficiencia del sistema, y el dispositivo se puede conectar a dispositivos de diálisis de hígado artificial para aumentar aún más la eficacia del dispositivo en la filtración de toxinas. La inclusión de hepatocitos funcionales en el reactor permite la restauración de algunas de las funciones sintéticas de las que carece el hígado del paciente. [22]
El primer hígado bioartificial fue desarrollado en 1993 por el Dr. Achilles A. Demetriou en el Centro Médico Cedars-Sinai. El hígado bioartificial ayudó a una mujer de 18 años del sur de California a sobrevivir sin su propio hígado durante 14 horas hasta que recibió un hígado humano utilizando un cilindro de plástico de 50 cm de largo por 10 cm de ancho lleno de fibras de celulosa y células de hígado de cerdo. La sangre se enviaba fuera del cuerpo de la paciente y a través del hígado artificial antes de ser devuelta al cuerpo. [23] [24]
El trabajo del Dr. Kenneth Matsumara en el BAL lo llevó a ser nombrado invento del año por la revista Time en 2001. [25] Se utilizaron células hepáticas obtenidas de un animal en lugar de desarrollar un equipo para cada función del hígado . La estructura y función del primer dispositivo también se asemeja a la de los BAL actuales. Las células hepáticas animales se suspenden en una solución y la sangre de un paciente es procesada por una membrana semipermeable que permite el paso de toxinas y proteínas sanguíneas pero restringe la respuesta inmunológica. [25]
Los avances en las técnicas de bioingeniería en la década posterior al trabajo de Matsumara han llevado a membranas mejoradas y sistemas de unión de hepatocitos. [26] Las fuentes de células ahora incluyen hepatocitos porcinos primarios, hepatocitos humanos primarios, hepatoblastoma humano (C3A), líneas celulares humanas inmortalizadas y células madre . [26]
El propósito de los dispositivos de tipo BAL no es reemplazar permanentemente las funciones hepáticas , sino servir como un dispositivo de apoyo, [27] ya sea permitiendo que el hígado se regenere adecuadamente en caso de insuficiencia hepática aguda o para cubrir las funciones hepáticas del individuo hasta que sea posible un trasplante .
Los BAL son esencialmente biorreactores , con hepatocitos ( células hepáticas ) incrustados que realizan las funciones de un hígado normal . Procesan plasma sanguíneo oxigenado , que se separa de los demás componentes de la sangre . [28] Se están desarrollando varios tipos de BAL, incluidos sistemas de fibra hueca y sistemas de láminas de membrana planas. [29]
En estos dispositivos se utilizan varios tipos de hepatocitos. Los hepatocitos porcinos se utilizan a menudo debido a su facilidad de adquisición y coste; sin embargo, son relativamente inestables y conllevan el riesgo de transmisión de enfermedades entre especies. [30] Los hepatocitos humanos primarios procedentes de órganos de donantes presentan varios problemas por su coste y dificultad de obtención, especialmente con la actual falta de tejido trasplantable. [30] Además, se han planteado dudas sobre la transmisión de malignidad o infección a través del dispositivo BAL por parte del tejido recogido de pacientes. También se utilizan varias líneas de hepatocitos humanos en dispositivos BAL, incluidas las líneas de células tumorales C3A y HepG2, pero debido a su origen a partir de hepatomas, poseen el potencial de transmitir la malignidad al paciente. [31] Se están llevando a cabo investigaciones sobre el cultivo de nuevos tipos de hepatocitos humanos capaces de mejorar la longevidad y la eficacia en un biorreactor en comparación con los tipos de células utilizados actualmente, que no suponen el riesgo de transmisión de malignidad o infección, como la línea de células HepZ creada por Werner et al . [32]
De manera similar a la diálisis renal , los sistemas de fibra hueca emplean un cartucho de fibra hueca. Los hepatocitos se suspenden en una solución de gel como el colágeno , que se inyecta en una serie de fibras huecas. En el caso del colágeno, la suspensión se gelifica dentro de las fibras, generalmente mediante un cambio de temperatura. Luego, los hepatocitos contraen el gel mediante su adhesión a la matriz de colágeno, lo que reduce el volumen de la suspensión y crea un espacio de flujo dentro de las fibras. El medio nutritivo circula a través de las fibras para sostener las células. Durante el uso, se extrae plasma de la sangre del paciente. El plasma del paciente se introduce en el espacio que rodea las fibras. Las fibras, que están compuestas por una membrana semipermeable, facilitan la transferencia de toxinas, nutrientes y otros productos químicos entre la sangre y las células suspendidas. La membrana también evita que los cuerpos inmunes, como las inmunoglobulinas , pasen a las células para evitar un rechazo del sistema inmunológico. [33]
En la actualidad, los biorreactores de fibra hueca son el diseño más comúnmente aceptado para uso clínico debido a su red capilar que permite una fácil perfusión de plasma a través de poblaciones celulares. [34] Sin embargo, estas estructuras tienen sus limitaciones, con problemas de transporte convectivo, gradientes nutricionales, siembra no uniforme, inmovilización ineficiente de células y crecimiento reducido de hepatocitos que restringen su efectividad en los diseños de BAL. [35] Los investigadores ahora están investigando el uso de criogeles para reemplazar las fibras huecas como componentes portadores de células en los sistemas BAL.
Los criogeles son polímeros tridimensionales supermacroporosos preparados a temperaturas bajo cero mediante la congelación de una solución de precursores de criogel y disolvente. Los poros se desarrollan durante este proceso de congelación: a medida que la solución de criogel se enfría, el disolvente comienza a formar cristales. Esto hace que la concentración de los precursores de criogel en la solución aumente, iniciando el proceso de criogelificación y formando las paredes del polímero. A medida que el criogel se calienta, los cristales de disolvente se descongelan, dejando cavidades que forman los poros. [36] Los poros de los criogeles varían en tamaño de 10 a 100 μm y forman una red interconectada que imita un sistema capilar con una gran relación superficie-volumen, que soporta un gran número de células inmovilizadas. Los criogeles también respaldan el transporte mediado por convección, lo que permite una distribución uniforme de los nutrientes y la eliminación de metabolitos, superando algunas de las deficiencias de los sistemas de fibra hueca. [35] Los andamios de criogeles demuestran una buena resistencia mecánica y biocompatibilidad sin desencadenar una respuesta inmunitaria, lo que mejora su potencial para la inclusión a largo plazo en dispositivos BAL o uso in vitro . [37] Otra ventaja de los criogeles es su flexibilidad para su uso en una variedad de tareas, incluida la separación y purificación de sustancias, además de actuar como matriz extracelular para el crecimiento y la proliferación celular. La inmovilización de ligandos específicos sobre criogeles permite la adsorción de sustancias específicas, lo que respalda su uso como opciones de tratamiento para toxinas, [38] para la separación de la hemoglobina de la sangre, [39] y como un método localizado y sostenido para la administración de fármacos. [40]
El desarrollo de un hígado bioartificial eficaz sigue siendo un desafío formidable, ya que requiere la optimización intrincada de la colonización celular, el diseño del andamiaje del biomaterial y la dinámica de fluidos del hígado bioartificial. Ampliando la investigación previa que indica su potencial como dispositivo de perfusión sanguínea para la desintoxicación, algunos estudios han explorado la aplicación de criogeles de poli(2-hidroxietilmetacrilato) (pHEMA)-alginato que contienen Arg-Gly-Asp (RGD) como andamiajes para el hígado bioartificial. Estos criogeles, que incorporan alginato para mitigar la suciedad proteica y están funcionalizados con un péptido que contiene RGD para mejorar la adhesión de los hepatocitos, representan una vía prometedora para el desarrollo del andamiaje del hígado bioartificial. Los métodos para caracterizar el flujo interno dentro de la matriz porosa del criogel, como la velocimetría por imágenes de partículas (PIV), permiten la visualización de la dinámica del flujo. El análisis de PIV reveló las características del flujo laminar dentro de los poros del criogel, lo que impulsó el diseño de un biorreactor multicapa que consta de discos de criogel espaciados para optimizar el intercambio de masa de sangre/hepatocitos. En comparación con la configuración de columna, el biorreactor apilado demostró una producción significativamente elevada de albúmina y urea, junto con una colonización y proliferación celular mejoradas a lo largo del tiempo. [35]
Los recientes avances en el campo del hígado bioartificial (BAL) con células hepáticas vivas han demostrado avances prometedores en el campo del soporte y la regeneración del hígado. Estos avances se centran en la utilización de diversas fuentes celulares, materiales de soporte y diseños de biorreactores para mejorar la funcionalidad y la viabilidad de los sistemas BAL. Los avances clave incluyen:
Fuentes de células: Los investigadores han explorado diferentes fuentes de células para el BAL, incluidos los hepatocitos primarios, las células similares a los hepatocitos derivadas de células madre y las líneas celulares hepáticas inmortalizadas. Se han realizado esfuerzos para optimizar las condiciones de cultivo celular para mantener la viabilidad y la funcionalidad de las células dentro de los sistemas BAL.
Materiales de andamiaje: Los andamiajes de biomateriales desempeñan un papel fundamental a la hora de proporcionar soporte estructural y facilitar la adhesión y proliferación celular en los sistemas de BAL. Estudios recientes han investigado el uso de materiales naturales y sintéticos, como hidrogeles, alginato y andamiajes hepáticos descelularizados, para crear entornos biomiméticos propicios para el crecimiento y la función de las células hepáticas.
Diseños de biorreactores: Se han desarrollado diseños de biorreactores innovadores para mejorar el rendimiento de los sistemas BAL mediante la optimización de la transferencia de masa, la dinámica de fluidos y las interacciones entre células y matrices. Estos diseños incluyen biorreactores basados en perfusión, dispositivos microfluídicos y construcciones bioimpresas tridimensionales (3D), que tienen como objetivo imitar el microambiente fisiológico del hígado y promover la función y la supervivencia de las células hepáticas.
Evaluación funcional: los avances en las técnicas bioanalíticas han permitido a los investigadores evaluar la funcionalidad de las células hepáticas dentro de los sistemas BAL con mayor precisión. Estas técnicas incluyen la medición de la secreción de biomarcadores específicos del hígado, como la albúmina, la urea y los ácidos biliares, así como la evaluación de la actividad metabólica, el metabolismo de fármacos y la capacidad de desintoxicación.
Se han realizado numerosos estudios clínicos con biorreactores de fibra hueca. En general, son prometedores, pero no aportan pruebas estadísticamente significativas que respalden su eficacia. Esto se debe generalmente a limitaciones de diseño inherentes, que provocan problemas de transporte convectivo, gradientes nutricionales, siembra no uniforme, inmovilización ineficiente de las células y crecimiento reducido de los hepatocitos. [35] Al momento de escribir este artículo, ningún dispositivo basado en criogel ha entrado en ensayos clínicos. Sin embargo, los resultados de laboratorio han sido prometedores, [35] [41] y es de esperar que los ensayos comiencen pronto.
El HepatAssist, desarrollado en el Centro Médico Cedars-Sinai, es un dispositivo BAL que contiene hepatocitos porcinos dentro de un biorreactor de fibra hueca. Estas fibras semipermeables actúan como capilares, lo que permite la perfusión de plasma a través del dispositivo y a través de los hepatocitos que rodean las fibras. El sistema incorpora una columna de carbón que actúa como filtro, eliminando toxinas adicionales del plasma. [42]
Demetriou et al. [42] llevaron a cabo un ensayo controlado, multicéntrico, aleatorizado y de gran tamaño sobre la seguridad y eficacia del dispositivo HepatAssist. En el estudio participaron 171 pacientes con IHA derivada de hepatitis viral, sobredosis de paracetamol u otras complicaciones farmacológicas, disfunción primaria (FNP) o de etiología indeterminada, que fueron asignados aleatoriamente a los grupos experimental o de control. El estudio encontró que en el punto final primario a los 30 días de la admisión, hubo una mayor tasa de supervivencia en los pacientes con LBA en comparación con los pacientes de control (71% frente a 62%), pero la diferencia no fue significativa. Sin embargo, cuando se excluye a los pacientes con FNP de los resultados, hay una reducción del 44% en la mortalidad de los pacientes tratados con LBA, una ventaja estadísticamente significativa. Los investigadores observaron que la exclusión de los pacientes con FNP está justificada debido al retrasplante temprano y la falta de hipertensión intracraneal, por lo que HepatAssist brindaría poco beneficio a este grupo. En cuanto al criterio de valoración secundario del tiempo transcurrido hasta la muerte, en los pacientes con IHA de etiología conocida hubo una diferencia significativa entre los grupos de LBA y de control, y los pacientes de LBA sobrevivieron durante más tiempo. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en los pacientes de etiología desconocida.
Las conclusiones del estudio sugieren que un dispositivo de este tipo tiene una importancia potencialmente significativa cuando se utiliza como medida de tratamiento. Si bien los resultados generales no fueron estadísticamente significativos, cuando se tuvo en cuenta la etiología de los pacientes, el grupo BAL obtuvo una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad en comparación con el grupo de control. Esto sugiere que, si bien el dispositivo puede no ser aplicable a los pacientes como tratamiento general para la disfunción hepática, puede proporcionar una ventaja cuando se considera la heterogeneidad de los pacientes y se utiliza con pacientes de etiología específica.
El dispositivo de asistencia hepática extracorpórea (ELAD) es un sistema de tratamiento basado en células humanas. Un catéter extrae sangre del paciente y un generador de ultrafiltrado separa el plasma del resto de la sangre. Luego, este plasma pasa por un circuito separado que contiene cartuchos llenos de células C3A, antes de regresar al circuito principal y reingresar al paciente. [43]
Thompson et al. [43] realizaron un gran ensayo abierto, midiendo la efectividad de la ELAD en pacientes con hepatitis alcohólica grave que resultó en ACLF. Su estudio involucró a pacientes evaluados en 40 sitios en los EE. UU., el Reino Unido y Australia, y se inscribieron un total de 203 pacientes. Luego, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los grupos ELAD (n = 96) o atención médica estándar (n = 107), con una distribución uniforme de los pacientes en términos de sexo, puntaje MELD y niveles de bilirrubina. De los 96 pacientes en el grupo ELAD, 45 completaron las 120 horas completas de tratamiento; el resto no pudo completar el régimen completo debido a una variedad de razones, incluida la revocación del consentimiento o eventos adversos graves, aunque 37 completaron > 72 horas de tratamiento, con resultados que mostraron una diferencia mínima en la mortalidad entre los que recibieron > 72 horas o las 120 horas completas de tratamiento. El estudio no pudo completar su objetivo, ya que no encontró una mejora estadísticamente significativa en las tasas de mortalidad de los pacientes que recibieron tratamiento ELAD en comparación con los que recibieron atención estándar a los 28 y 91 días (76,0 % frente a 80,4 % y 59,4 % frente a 61,7 %, respectivamente). Las mediciones de biomarcadores mostraron un nivel significativamente reducido de bilirrubina y fosfatasa alcalina en pacientes con ELAD, aunque ninguna mejora se tradujo en mayores tasas de supervivencia. Los resultados para los pacientes con una puntuación MELD <28 mostraron tendencias hacia una mejor supervivencia en ELAD, mientras que aquellos con MELD >28 tuvieron una menor supervivencia en ELAD. Estos pacientes presentaron creatinina elevada debido a insuficiencia renal, lo que sugiere una razón por la cual ELAD disminuyó la probabilidad de supervivencia en comparación con la atención estándar. A diferencia de los dispositivos ELS artificiales y HepatAssist, ELAD no incorpora ningún dispositivo de filtración, como columnas de carbón y resinas de intercambio. Por lo tanto, no puede reemplazar la capacidad de filtración de los riñones y no puede compensar la falla multiorgánica de presentaciones más graves de ACLF, lo que resulta en mayores tasas de mortalidad.
Si bien los resultados del estudio no pueden proporcionar evidencia concluyente que sugiera que un dispositivo BAL como ELAD mejora el resultado de ACLF grave, sí sugiere que puede ayudar a la supervivencia de los pacientes con una forma menos grave de la enfermedad. En aquellos pacientes con un MELD <28, se observaron efectos beneficiosos 2-3 semanas después del tratamiento, lo que sugiere que si bien los dispositivos BAL que incorporan C3A no pueden proporcionar ayuda a corto plazo como los dispositivos de filtración de albúmina artificial, en cambio brindan una ayuda más a largo plazo en la recuperación del hígado del paciente. [43]
Un ensayo aleatorizado de fase 3 del dispositivo ELAD en pacientes con hepatitis alcohólica grave no logró demostrar beneficios en la supervivencia general y el desarrollo fue interrumpido. [44]
Los sistemas de soporte hepático artificial tienen como objetivo sustituir temporalmente las funciones de desintoxicación del hígado nativo y utilizan la albúmina como molécula depuradora para eliminar las toxinas implicadas en la fisiopatología del hígado defectuoso. La mayoría de las toxinas que se acumulan en el plasma de los pacientes con insuficiencia hepática están unidas a proteínas, por lo que las técnicas convencionales de diálisis renal , como la hemofiltración , la hemodiálisis o la hemodiafiltración, no son capaces de eliminarlas adecuadamente.
La diálisis hepática ha demostrado ser prometedora para los pacientes con síndrome hepatorrenal . Es similar a la hemodiálisis y se basa en los mismos principios, pero la hemodiálisis no elimina las toxinas unidas a la albúmina que se acumulan en la insuficiencia hepática. Al igual que un dispositivo hepático bioartificial , es una forma de soporte hepático extracorpóreo artificial. [45] [46]
Un problema crítico del síndrome clínico en la insuficiencia hepática es la acumulación de toxinas que no son eliminadas por el hígado en proceso de insuficiencia . Basándose en esta hipótesis, la eliminación de sustancias lipofílicas ligadas a la albúmina, como la bilirrubina , los ácidos biliares , los metabolitos de aminoácidos aromáticos , los ácidos grasos de cadena media y las citocinas, debería ser beneficiosa para la evolución clínica de un paciente con insuficiencia hepática. Esto condujo al desarrollo de dispositivos de filtración y absorción artificiales.
La diálisis hepática la realizan médicos y cirujanos y enfermeras especializadas con formación en medicina y cirugía gastroenterológica, es decir, en hepatología , junto con sus colegas de la unidad de cuidados intensivos o críticos y del departamento de trasplantes, que se encarga de obtener e implantar un hígado nuevo, o una parte (lóbulo) de uno, siempre y cuando esté disponible a tiempo y el paciente sea elegible. Debido a la necesidad de estos expertos, así como a la relativa novedad del procedimiento en ciertas áreas, generalmente solo está disponible en hospitales más grandes, como los hospitales docentes de centros de trauma de nivel I conectados con las escuelas de medicina.
Entre las diferentes modalidades de diálisis de albúmina, la diálisis de albúmina de paso único (SPAD) ha mostrado algunos resultados positivos a un coste muy elevado; [47] se ha propuesto que la reducción de la concentración de albúmina en el dializado no parece afectar a la capacidad de desintoxicación del procedimiento. [48] Sin embargo, los sistemas más utilizados en la actualidad se basan en la hemodiálisis y la adsorción. Estos sistemas utilizan métodos de diálisis convencionales con un dializado que contiene albúmina que posteriormente se regenera mediante columnas de adsorción, rellenas de carbón activado y resinas de intercambio iónico . En la actualidad, existen dos sistemas artificiales de soporte hepático extracorpóreo: el Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS) de Gambro y el Fractionated Plasma Separation and Adsorption (FPSA), comercializado como Prometheus (PROM) de Fresenius Medical Care . De las dos terapias, MARS es el sistema más estudiado y utilizado clínicamente hasta la fecha.
Aunque la técnica está en sus inicios, el pronóstico de los pacientes con insuficiencia hepática sigue siendo reservado. Actualmente, la diálisis hepática solo se considera un puente hacia el trasplante o la regeneración hepática (en el caso de insuficiencia hepática aguda ) [49] [50] [51] y, a diferencia de la diálisis renal (para la insuficiencia renal ), no puede ayudar a un paciente durante un período prolongado (meses o años).
Los dispositivos de desintoxicación artificial actualmente bajo evaluación clínica incluyen la diálisis de albúmina de un solo paso (SPAD), el sistema de recirculación de adsorbente molecular (MARS), el sistema Prometheus y Dialive.
La diálisis de albúmina de paso único (SPAD) es un método sencillo de diálisis de albúmina que utiliza máquinas estándar de terapia de reemplazo renal sin un sistema de bomba de perfusión adicional: la sangre del paciente fluye a través de un circuito con un hemodiafiltro de fibra hueca de alto flujo, idéntico al utilizado en el sistema MARS. El otro lado de esta membrana se limpia con una solución de albúmina en flujo contradireccional, que se descarta después de pasar el filtro. La hemodiálisis se puede realizar en el primer circuito a través de las mismas fibras huecas de alto flujo.
El Sistema de Recirculación de Adsorbentes Moleculares (MARS) es el sistema de diálisis hepática extracorporal más conocido. Consta de dos circuitos de diálisis separados. El primer circuito está formado por albúmina sérica humana , está en contacto con la sangre del paciente a través de una membrana semipermeable y tiene dos filtros para limpiar la albúmina después de que haya absorbido toxinas de la sangre del paciente. El segundo circuito está formado por una máquina de hemodiálisis y se utiliza para limpiar la albúmina en el primer circuito, antes de que se recircule a la membrana semipermeable en contacto con la sangre del paciente.
Se compararon in vitro la capacidad de desintoxicación de SPAD, MARS y la hemodiafiltración venovenosa continua (CVVHDF) . [52] La SPAD y la CVVHDF mostraron una reducción significativamente mayor del amoníaco en comparación con MARS. No se observaron diferencias significativas entre SPAD, MARS y CVVHDF en relación con otras sustancias solubles en agua. Sin embargo, la SPAD permitió una reducción significativamente mayor de la bilirrubina que la MARS. La bilirrubina sirve como una sustancia marcadora importante para las sustancias unidas a la albúmina (no solubles en agua). En cuanto a la reducción de los ácidos biliares, no se observaron diferencias significativas entre SPAD y MARS. Se concluyó que la capacidad de desintoxicación de SPAD es similar o incluso mayor en comparación con la MARS, que es más sofisticada, más compleja y, por lo tanto, más cara.
La diálisis con albúmina es un procedimiento costoso: para un tratamiento de siete horas con MARS, se deben gastar aproximadamente 300 € por 600 ml de solución de albúmina sérica humana (20 %), 1740 € por un kit de tratamiento con MARS y 125 € por los desechables utilizados por la máquina de diálisis. El costo de esta terapia asciende aproximadamente a 2165 €. Sin embargo, realizar SPAD según el protocolo de Sauer et al. requiere 1000 ml de solución de albúmina humana (20 %) a un costo de 500 €. También hay que comprar un dializador de alto flujo que cuesta aproximadamente 40 € y los tubos (125 €). El costo total de un tratamiento con SPAD es de aproximadamente 656 €, el 30% de los costos de una sesión de terapia MARS igualmente eficiente. El gasto para el monitor MARS necesario para operar los desechables MARS no está incluido en este cálculo.
El sistema Prometheus ( Fresenius Medical Care, Bad Homburg , Alemania) es un dispositivo basado en la combinación de la adsorción de albúmina con hemodiálisis de alto flujo después de la filtración selectiva de la fracción de albúmina a través de un filtro de polisulfona específico (AlbuFlow). Se ha estudiado [53] en un grupo de once pacientes con síndrome hepatorrenal (insuficiencia hepática aguda sobre crónica e insuficiencia renal acompañante). El tratamiento durante dos días consecutivos durante más de cuatro horas mejoró significativamente los niveles séricos de bilirrubina conjugada, ácidos biliares, amoníaco, colinesterasa, creatinina, urea y pH sanguíneo. Prometheus demostró ser una terapia de soporte segura para pacientes con insuficiencia hepática.
Dialive (Yaqrit Limited, Londres, Reino Unido) incorpora la eliminación y el reemplazo de albúmina y la eliminación de endotoxinas. Se encuentra en el " nivel de preparación tecnológica " (TRL) 5, lo que significa que está validado en el entorno de la enfermedad. [54] [55]
MARS fue desarrollado por un grupo de investigadores de la Universidad de Rostock (Alemania), en 1993 y posteriormente comercializado para su uso clínico en 1999. [56] El sistema es capaz de sustituir la función de desintoxicación del hígado minimizando los inconvenientes y desventajas de los dispositivos utilizados anteriormente. [57] [58] [59]
Las investigaciones preliminares in vivo indicaron la capacidad del sistema para eliminar eficazmente la bilirrubina, las sales biliares, los ácidos grasos libres y el triptófano, mientras que las proteínas fisiológicas importantes como la albúmina, la alfa-1-glicoproteína, la alfa 1 antitripsina, la alfa-2-macroglobulina, la transferrina, la globulina tirosina y los sistemas hormonales no se ven afectados. [60] Además, la terapia MARS junto con CRRT/HDF puede ayudar a eliminar las citocinas que actúan como mediadores inflamatorios e inmunológicos en el daño hepatocelular y, por lo tanto, puede crear el entorno adecuado para favorecer la regeneración hepatocelular y la recuperación de la función hepática nativa.
MARS es un sistema de hemodiálisis extracorpórea compuesto por tres circuitos diferentes: sangre, albúmina y diálisis de bajo flujo. El circuito de sangre utiliza un catéter de doble lumen y un dispositivo de hemodiálisis convencional para bombear la sangre del paciente al MARS FLUX, un dializador de alto flujo de polisulfona biocompatible. Con una superficie de membrana de 2,1 m 2 , 100 nm de espesor y un cut-off de 50 KDa, el MARSFLUX es esencial para retener la albúmina en el dializado . La sangre se dializa frente a una solución de dializado de albúmina sérica humana (HSA) que permite la desintoxicación de la sangre tanto de toxinas hidrosolubles como unidas a proteínas, mediante la presencia de albúmina en el dializado (diálisis de albúmina). El dializado de albúmina se regenera luego en un circuito cerrado en el circuito MARS al pasar a través de las fibras del filtro diaFLUX de bajo flujo, para eliminar las toxinas solubles en agua y proporcionar un equilibrio electrolítico/ácido-base, mediante un fluido de diálisis estándar. A continuación, el dializado de albúmina pasa a través de dos columnas de adsorción diferentes; las sustancias unidas a proteínas se eliminan mediante el diaMARS AC250, que contiene carbón activado, y las sustancias aniónicas se eliminan mediante el diaMARS IE250, lleno de colestiramina, una resina de intercambio aniónico. La solución de albúmina está entonces lista para iniciar otro ciclo de desintoxicación de la sangre del paciente que puede mantenerse hasta que ambas columnas de adsorción estén saturadas, eliminando la necesidad de infundir albúmina continuamente en el sistema durante el tratamiento (Fig. 1).
Se realizó una revisión sistemática de la literatura desde 1999 hasta junio de 2011 en las siguientes bases de datos:
La encefalopatía hepática (EH) representa una de las complicaciones extrahepáticas más graves asociadas con la disfunción hepática. [61] [62] Las manifestaciones neuropsiquiátricas de la EH afectan la conciencia y el comportamiento.
La evidencia sugiere que la EH se desarrolla a medida que algunas neurotoxinas y sustancias neuroactivas, producidas después de la descomposición hepatocelular, se acumulan en el cerebro como consecuencia de un shunt portosistémico y la capacidad limitada de desintoxicación del hígado. Las sustancias involucradas son amoníaco, manganeso, aminoácidos aromáticos, mercaptanos, fenoles, ácidos grasos de cadena media, bilirrubina, benzodiazepinas endógenas, etc.
La relación entre la neurotoxicidad del amoníaco y la EH fue descrita por primera vez en estudios animales por Pavlov et al. [63]
Posteriormente, varios estudios tanto en animales como en humanos han confirmado que, una relación en la concentración de amoníaco superior a 2 mM entre el cerebro y el torrente sanguíneo, causa EH, e incluso un estado comatoso cuando el valor es superior a 5 mM. Algunos investigadores también han informado de una disminución del amoníaco sérico después de un tratamiento con MARS (Tabla 3).
Los niveles séricos de manganeso y cobre están aumentados en pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica. Sin embargo, sólo en aquellos pacientes con disfunción hepática crónica se observa una alteración bilateral en la resonancia magnética del globo pálido [68] , probablemente porque este tipo de pacientes muestra selectivamente una mayor permeabilidad de la membrana cerebral. El desequilibrio entre los aminoácidos aromáticos y de cadena ramificada (índice de Fisher), tradicionalmente implicados en la génesis de la EH, [69] [70] [71] se puede normalizar tras un tratamiento con MARS. Los efectos son notables incluso después de 3 horas de tratamiento y esta reducción en el índice de Fisher se acompaña de una mejoría en la EH. [72]
Novelli G et al. [73] publicaron su experiencia de tres años con MARS analizando el impacto del tratamiento a nivel cerebral en 63 pacientes reportando una mejoría en el Glasgow Coma Score (GCS) para todos observado en todos los pacientes. En los últimos 22 pacientes se monitorizó la presión de perfusión cerebral mediante Doppler (velocidad media de flujo en arteria cerebral media), estableciéndose una clara relación entre una mejoría clínica (especialmente neurológica) y una mejoría en la perfusión cerebral arterial. Este estudio confirma otros resultados que muestran incrementos similares en la perfusión cerebral en pacientes tratados con MARS. [66]
Más recientemente, varios estudios han demostrado una mejoría significativa de la EH en pacientes tratados con MARS. En los estudios de Heemann et al. [74] y Sen et al. [75] se consideró una mejoría de la EH cuando el grado de encefalopatía se redujo en uno o más grados vs. los valores basales; para Hassenein et al., en su ensayo controlado aleatorizado, se consideró mejoría cuando se observó una disminución de dos grados. [76] En este último, se incluyeron 70 pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica y encefalopatía grado III y IV. Asimismo, Kramer et al. [77] estimaron una mejoría de la EH cuando se observó una mejoría en la latencia pico N70 en los electroencefalogramas. Sen et al. 44 observaron una reducción significativa en la puntuación Child-Pugh (p<0,01) a los 7 días posteriores al tratamiento con MARS, sin ningún cambio significativo en los controles. Sin embargo, cuando se analizó el Model for End-Stage Liver Disease Score (MELD), se registró una reducción significativa en ambos grupos, MARS y controles (p<0,01 y p<0,05, respectivamente). Asimismo, en varias series de casos también se reporta una mejoría en el grado de EH con la terapia MARS. [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86]
La inestabilidad hemodinámica se asocia frecuentemente con insuficiencia hepática aguda, como consecuencia de la acumulación endógena de agentes vasoactivos en la sangre. Esto se caracteriza por una vasodilatación sistémica, una disminución de la resistencia vascular sistémica, hipotensión arterial y un aumento del gasto cardíaco que da lugar a una circulación hiperdinámica.
Durante la terapia MARS, se ha demostrado que el índice de resistencia vascular sistémica y la presión arterial media aumentan y muestran una mejoría. [78] [80] [82] [87] [88]
Schmidt et al. [89] informaron el tratamiento de 8 pacientes, diagnosticados con insuficiencia hepática aguda, que fueron tratados con MARS durante 6 horas, y se compararon con un grupo control de 5 pacientes a los que se les aplicaron compresas de hielo para igualar la pérdida de calor producida en el grupo de tratamiento durante la terapia extracorpórea. Analizaron los parámetros hemodinámicos en ambos grupos cada hora. En el grupo MARS, se observó un aumento estadísticamente significativo del 46% en la resistencia vascular sistémica (1215 ± 437 a 1778 ± 710 dinas xsx cm −5 xm −2 ) en comparación con un aumento del 6% en los controles. La presión arterial media también aumentó (69 ± 5 a 83 ± 11 mmHg, p < 0,0001) en el grupo MARS, mientras que no se observó diferencia en los controles. El gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca también disminuyeron en el grupo MARS como consecuencia de una mejora en la circulación hiperdinámica. Por lo tanto, se demostró que se obtuvo una mejora estadísticamente significativa con MARS en comparación con el SMT.
Catalina et al. [90] también han evaluado los cambios hemodinámicos sistémicos y hepáticos producidos por la terapia MARS. En 4 pacientes con descompensación aguda de enfermedad hepática crónica, observaron después de la terapia MARS una atenuación de la circulación hiperdinámica y una reducción del gradiente de presión portal. Los resultados se resumen en la tabla 4.
Existen otros estudios que también vale la pena mencionar con resultados similares: Heemann et al . [74] y Parés et al . [91] entre otros. Dethloff T et al . [92] concluyeron que existe una mejora estadísticamente significativa favorable a MARS en comparación con el sistema Prometheus (Tabla 5).
El síndrome hepatorrenal es una de las complicaciones más graves en pacientes con descompensación aguda de cirrosis e hipertensión portal aumentada. Se caracteriza por cambios hemodinámicos en la circulación esplácnica, sistémica y renal. La vasodilatación esplácnica desencadena la producción de sustancias vasoactivas endógenas que producen vasoconstricción renal y baja tasa de filtración glomerular, lo que lleva a oliguria con una reducción concomitante del aclaramiento de creatinina. La insuficiencia renal es siempre progresiva con un pronóstico inferior, [93] [94] con una supervivencia a 1 y 2 meses del 20 y 10% respectivamente.
Pierre Versin [95] es uno de los pioneros en el estudio del síndrome hepatorrenal en pacientes con insuficiencia hepática. Se han hecho grandes esfuerzos intentando mejorar el pronóstico de este tipo de pacientes; sin embargo, pocos han solucionado el problema. El trasplante hepático ortotópico es el único tratamiento que ha demostrado mejorar las complicaciones agudas y crónicas derivadas de la insuficiencia hepática grave. Hoy en día es posible combinar la diálisis de albúmina con la hemodialfiltración veno-venosa continua, lo que proporciona una mayor expectativa para estos pacientes [96] al optimizar su estado clínico.
El tratamiento con MARS disminuye los niveles séricos de urea y creatinina mejorando su depuración, [88] [89] [90] [92] e incluso favorece la resolución del síndrome hepatorrenal. [74] [81] [82] [87] [97] Los resultados se confirman en un ensayo controlado aleatorizado publicado por Mitzner et al. [ 93] en el que 13 pacientes diagnosticados de síndrome hepatorrenal tipo I fueron tratados con terapia MARS. La supervivencia media fue de 25,2 ± 34,6 días en el grupo MARS en comparación con los 4,6 ± 1,8 días observados en los controles en los que se aplicó hemodiafiltración y cuidados estándar (SMT). Esto resultó en una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a los 7 y 30 días (p < 0,05). Los autores concluyeron que la terapia MARS, aplicada a pacientes con insuficiencia hepática (puntuaciones Child-Pugh C y UNOS 2A) que desarrollan síndrome hepatorrenal tipo I, prolongó la supervivencia en comparación con los pacientes tratados con SMT.
Aunque los mecanismos que explican los hallazgos anteriores aún no se comprenden por completo, se ha informado que hubo una disminución en las concentraciones plasmáticas de renina en pacientes diagnosticados con insuficiencia hepática aguda o crónica con deterioro renal que fueron tratados con MARS. Asimismo, otros estudios han sugerido cierta eficacia para MARS en el tratamiento del síndrome hepatorrenal. [98] [99] [100]
Sin embargo, se han publicado otras referencias que no muestran eficacia en el tratamiento de este tipo de pacientes con terapia MARS. Khuroo et al. [ 101] publicaron un metaanálisis basado en 4 pequeños RCT y 2 no RCT en pacientes diagnosticados con ACLF, concluyendo que la terapia MARS no traería ningún incremento significativo en la supervivencia en comparación con SMT. Otro estudio observacional en 6 pacientes con cirrosis, ascitis refractaria y síndrome hepatorrenal tipo I, que no respondieron a la terapia vasoconstrictora, no mostró impacto en la hemodinámica después de la terapia MARS; sin embargo, los autores concluyeron que la terapia MARS podría servir efectivamente como puente al trasplante de hígado. [83] [102]
La bilirrubina total fue el único parámetro analizado en todos los ensayos que siempre estuvo reducido en los grupos de pacientes tratados con MARS; Banayosy et al . [103] midieron los niveles de bilirrubina 14 días después de finalizada la terapia con MARS y observaron una disminución consistente y significativa no solo de la bilirrubina sino también de la creatinina y la urea (Tabla 6).
El impacto de la terapia MARS en los niveles plasmáticos de ácidos biliares se evaluó en tres estudios. En el estudio de Stadbauer et al . [105] que abordó específicamente el tema, se informa que los sistemas MARS y Prometheus reducen en la misma medida la concentración plasmática de ácidos biliares. Heemann et al . [74] y Laleman et al . [88] también han publicado una mejora significativa para estos iones orgánicos.
El prurito es una de las manifestaciones clínicas más comunes en las enfermedades hepáticas colestáticas y uno de los síntomas más angustiantes en pacientes con enfermedad hepática crónica causada por el virus de la hepatitis C. Se han formulado muchas hipótesis para explicar la fisiopatología de dicha manifestación, incluyendo la concentración plasmática incrementada de ácidos biliares, anormalidades en los conductos biliares , [106] aumento de los neurotransmisores centrales que se acoplan a los receptores opioides , [107] [108] etc. A pesar del número de fármacos históricos utilizados, individualmente o combinados (resinas de intercambio, ácidos biliares hidrófilos, antihistamínicos, antibióticos, anticonvulsivos, antagonistas opioides), se han descrito casos de prurito intratable o refractario con una reducción dramática en la calidad de vida de los pacientes (es decir, trastornos del sueño, depresión, intentos de suicidio ...). [109] [110] El prurito intratable puede ser una indicación para el trasplante de hígado.
La indicación MARS para el prurito intratable es terapéuticamente una opción que ha demostrado ser beneficiosa para pacientes en casos desesperados, aunque a un alto costo. [111] [112] [113] [114] En varios estudios, se confirmó que después de los tratamientos MARS, los pacientes permanecen libres de prurito por un período de tiempo que varía de 6 a 9 meses. [114] Sin embargo, algunos autores han concluido que además de los buenos resultados encontrados en la literatura, la aplicación de la terapia MARS en el prurito refractario requiere mayor evidencia. [112]
La farmacocinética y la farmacodinamia de la mayoría de los fármacos pueden verse modificadas significativamente en caso de insuficiencia hepática, lo que afecta al abordaje terapéutico y a la posible toxicidad de los fármacos. En este tipo de pacientes, la puntuación Child-Pugh representa un factor pronóstico desfavorable para evaluar la capacidad metabólica del hígado en insuficiencia.
En pacientes con insuficiencia hepática, los fármacos que se metabolizan únicamente en el hígado se acumulan en el plasma inmediatamente después de su administración, por lo que es necesario modificar la posología de los fármacos, tanto en concentración como en intervalos de tiempo, para disminuir el riesgo de toxicidad. También es necesario ajustar la posología de aquellos fármacos que se metabolizan exclusivamente en el hígado, y que tienen baja afinidad por las proteínas y un alto volumen de distribución, como las fluoroquinolonas ( Levofloxacino y Ciprofloxacino ). [115] [116] [117] [118]
La desintoxicación extracorpórea con diálisis de albúmina aumenta la depuración de los fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas (Tabla 7).
En el metaanálisis publicado por Khuroo et al . [101] que incluyó 4 ensayos aleatorizados [74] [89] [93] [103] no se observó una mejora en la supervivencia de los pacientes con insuficiencia hepática tratados con MARS, en comparación con SMT.
Sin embargo, ni en la revisión de sistemas de soporte hepático extracorpóreo de Cochrane [119] (publicada en 2004), ni en el metaanálisis de Kjaergard et al . [120] se encontró una diferencia significativa en la supervivencia para los pacientes con diagnóstico de IHA tratados con sistemas de soporte hepático extracorpóreo. No obstante, estas revisiones incluyeron todo tipo de sistemas de soporte hepático y utilizaron un tipo heterogéneo de publicación (resúmenes, ensayos clínicos, cohorte, etc.).
Existe literatura que muestra resultados favorables en la supervivencia de pacientes con diagnóstico de IHA y tratados con MARS. En un ensayo controlado aleatorizado, Salibà et al . [121] estudiaron el impacto en la supervivencia de la terapia MARS para pacientes con IHA, en lista de espera para trasplante hepático. Cuarenta y nueve pacientes recibieron TME y 53 fueron tratados con MARS. Observaron que los pacientes que recibieron 3 o más sesiones de MARS mostraron un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia libre de trasplante en comparación con los otros pacientes del estudio. En particular, el 75% de los pacientes se sometieron a trasplante hepático en las primeras 24 horas después de la inclusión en la lista de espera, y además de la corta exposición a la terapia MARS, algunos pacientes mostraron una mejor tendencia de supervivencia en comparación con los controles, cuando fueron tratados con MARS antes del trasplante.
En un estudio de casos y controles de Montejo et al . [104] se reportó que el tratamiento con MARS no disminuye la mortalidad directamente; sin embargo, el tratamiento contribuyó a mejorar significativamente la supervivencia en pacientes que fueron trasplantados. En estudios de Mitzner et al . [93] y Heemann et al . [74] pudieron demostrar una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a 30 días para los pacientes del grupo MARS. Sin embargo, El Banayosy et al . [103] y Hassanein et al . [76] notaron una mejoría no significativa en la supervivencia, probablemente debido al corto número de pacientes incluidos en los ensayos. En la mayoría de los estudios MARS disponibles publicados con pacientes diagnosticados con IHA, ya sea trasplantados o no, la supervivencia fue mayor en el grupo MARS con algunas variaciones según el tipo de ensayo, que van desde 20-30%, [122] [123] y 60-80%. [83] [124] [125] [126] Los datos se resumen en las Tablas 8, 9 y 10.
En pacientes con diagnóstico de insuficiencia hepática aguda o crónica tratados con terapia MARS, los resultados de los ensayos clínicos no mostraron una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad (odds ratio [OR] = 0,78; intervalo de confianza [IC] = 95%: 0,58 – 1,03; p = 0,1059, Figura 3).
Se demostró una reducción no estadísticamente significativa de la mortalidad en pacientes con IHA tratados con MARS (OR = 0,75 [IC= 95%, 0,42 – 1,35]; p= 0,3427). (Figura 4)
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Los resultados combinados arrojaron una reducción no significativa de la mortalidad en los pacientes tratados con terapia MARS. Sin embargo, el bajo número de pacientes incluidos en cada uno de los estudios puede ser responsable de no poder lograr suficiente potencia estadística para mostrar diferencias entre ambos grupos de tratamiento. Además, la heterogeneidad en el número de sesiones de MARS y la gravedad de la enfermedad hepática de los pacientes incluidos, hacen muy difícil la evaluación del impacto de MARS en la supervivencia.
Recientemente, se ha publicado un metaanálisis sobre la supervivencia en pacientes tratados con una terapia extrahepática. [131] Las estrategias de búsqueda produjeron 74 ensayos clínicos: 17 ensayos controlados aleatorizados, 5 estudios de casos y controles y 52 estudios de cohorte. Se incluyeron ocho estudios en el metaanálisis: tres que abordaban la insuficiencia hepática aguda, uno con terapia MARS [103] y cinco que abordaban la insuficiencia hepática aguda sobre crónica, cuatro de ellos relacionados con MARS. [74] [75] [76] [93] Los autores concluyeron que los sistemas de desintoxicación extrahepáticos mejoran la supervivencia de la insuficiencia hepática aguda, mientras que los resultados de la descompensación aguda de las enfermedades hepáticas crónicas sugirieron un beneficio de supervivencia no significativo. Además, debido a una mayor demanda de trasplante de hígado junto con un riesgo aumentado de insuficiencia hepática después de grandes resecciones, es necesario el desarrollo de sistemas extrahepáticos de desintoxicación.
La seguridad, definida como la presencia de efectos adversos, se ha evaluado en pocos ensayos. Los efectos adversos en pacientes que reciben terapia MARS son similares a los de los controles, con excepción de la trombocitopenia y la hemorragia, que parecen ocurrir con mayor frecuencia con el sistema MARS. [132]
Heemann et al. [74] informaron dos eventos adversos probablemente relacionados con MARS: fiebre y sepsis, presumiblemente originados en el catéter.
En el estudio de Hassanein et al. , [76] dos pacientes del grupo MARS abandonaron el estudio debido a inestabilidad hemodinámica, tres pacientes requirieron transfusión de plaquetas mayores al promedio y tres pacientes más presentaron sangrado gastrointestinal.
Laleman et al . [88] detectaron un paciente con trombocitopenia en ambos grupos de tratamiento MARS y Prometheus, y un paciente adicional con coagulación del circuito de diálisis e hipotensión, solo en el grupo Prometheus.
Kramer et al . (Biologic-DT) [77] escribieron sobre 3 casos con coagulación intravascular diseminada en el grupo intervencionista, dos de ellos con desenlace fatal.
Mitzner et al . [93] describieron, entre los pacientes tratados con MARS, un caso de trombocitopenia y un segundo paciente con hepatitis B crónica, quien fue sometido a colocación de TIPS el día 44 después de la aleatorización y falleció el día 105 por falla multiorgánica, como consecuencia de complicaciones relacionadas con el procedimiento de TIPS.
Montejo et al . [104] demostraron que MARS es una técnica fácil, sin eventos adversos graves relacionados con el procedimiento, y también fácil de implementar en entornos de UCI que están acostumbrados a terapias extracorpóreas renales.
El Registro Internacional MARS, con datos de más de 500 pacientes (aunque patrocinados por el fabricante), muestra que los efectos adversos observados son similares a los del grupo control. Sin embargo, en estos pacientes tan graves es difícil distinguir entre complicaciones de la propia enfermedad y efectos secundarios atribuibles a la técnica.
Solo se han encontrado tres estudios que abordan la relación coste-efectividad de la terapia MARS. Hassanein et al. [133] analizaron los costes de pacientes aleatorizados con ACLF que recibieron terapia MARS o atención médica estándar. Utilizaron el estudio publicado en 2001 por Kim et al. [134] que describe el impacto de las complicaciones en los costes de hospitalización en pacientes diagnosticados con insuficiencia hepática alcohólica. Se comparó el coste de 11 pacientes tratados con atención médica estándar (SMT) con aquellos que recibieron MARS, además de SMT (12 pacientes). En el grupo MARS, hubo menos mortalidad hospitalaria y complicaciones relacionadas con la enfermedad, con una notable reducción del coste que compensó el gasto relacionado con MARS (Tabla 11).
Hubo 5 sobrevivientes en el grupo control, con un costo por paciente de $35.904, mientras que en el grupo MARS, 11 pacientes de 12 sobrevivieron con un costo por paciente de $32.036 lo que representa un ahorro de $4000 por paciente a favor del grupo MARS. Hessel et al. [135] publicaron un seguimiento de 3 años de una cohorte de 79 pacientes con ACLF, de los cuales 33 recibieron tratamientos MARS y 46 recibieron SMT. La supervivencia fue del 67% para el grupo MARS y del 63% para los controles, que se redujo al 58 y 35% respectivamente al año de seguimiento, y luego al 52 y 17% a los tres años.
Los costes de hospitalización del grupo tratado con MARS fueron mayores que los del grupo control (31.539 € frente a 7.543 €) y los costes directos a los 3 años de seguimiento fueron similares (8.493 € frente a 5.194 €). Sin embargo, tras ajustar la tasa de mortalidad, el coste anual por paciente fue de 12.092 € para el grupo control y de 5.827 € para el grupo MARS; también en este último grupo encontraron una relación coste-efectividad incremental de 31,448 € por año de vida ganado (AVG) y unos costes incrementales por AVAC ganado de 47.171 €.
Dos años después, los mismos autores publicaron los resultados de 149 pacientes diagnosticados de ACLF. [136] Hubo 67 pacientes (44,9%) tratados con MARS y 82 pacientes (55,1%) fueron asignados a recibir SMT. El tiempo medio de supervivencia fue de 692 días en el grupo MARS (33% a los 3 años) y 453 días en los controles (15% a los 3 años); los resultados fueron significativos (p = 0,022). Las diferencias en el coste medio fueron de 19.853 € (IC del 95%: 13.308-25.429): 35.639 € para los pacientes MARS y 15.804 € para el grupo control. El coste incremental por AVG fue de 29.985 € (IC 95%: 9.441-321.761) y 43.040 € (IC 95%: 13.551-461.856) por año de vida ajustado por calidad (AVAC).
Los sistemas de soporte hepático, como MARS, son muy importantes para estabilizar a los pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica y evitar la disfunción orgánica, además de servir como puente hacia el trasplante. Aunque los costos hospitalarios iniciales son altos, valen la pena por el resultado favorable.
Etiología:
Objetivos de la terapia MARS
Indicación de la terapia MARS
Programa de tratamiento:
Etiología:
Objetivos de la terapia MARS
Indicación de la terapia MARS
Programa de tratamiento:
[147] [148]
Etiología:
Objetivos de la terapia MARS
Indicación de la terapia MARS
Programa de tratamiento:
[149]
Etiología:
Objetivos de la terapia MARS
Indicación de la terapia MARS
Programa de tratamiento:
[97] [137] [140] [150]
Etiología:
Objetivos de la terapia MARS
Indicación de la terapia MARS
Programa de tratamiento:
Las mismas contraindicaciones que para cualquier otro tratamiento extracorpóreo pueden aplicarse a la terapia MARS.
Circulación sanguínea
La tendencia es utilizar caudales elevados, aunque esto está determinado por las especificaciones técnicas de la máquina combinada y el tamaño de los catéteres.
Tratamientos intermitentes:
Tratamientos continuos:
Caudal de dializado
Tratamientos intermitentes:
Tratamientos continuos:
Caudal de reemplazo
Anticoagulación con heparina
De forma similar a la CVVHD, depende del estado previo de coagulación del paciente. En muchos casos no será necesaria, a menos que el paciente presente un TTP inferior a 160 segundos. En pacientes con valores normales, se podría administrar un bolo de 5000 a 10000 UI de heparina al inicio del tratamiento, seguido de una perfusión continua, para mantener el TTP en ratios de 1,5 a 2,5 o de 160 a 180 segundos.
Escucha
Se recomienda realizar un análisis bioquímico (perfil hepático y renal, iónico, glucosa) junto con un hemograma al finalizar la primera sesión y antes de iniciar la siguiente.
También debe realizarse un análisis de coagulación antes de iniciar la sesión para ajustar la dosis de heparina.
En caso de que se estén administrando medicamentos susceptibles de ser eliminados por MARS, se recomienda también monitorizar sus niveles en sangre.
Fin de la sesión
y ambos lúmenes del catéter heparinizados
La Administración Federal de Medicamentos (FDA) autorizó, en un documento fechado el 27 de mayo de 2005, la terapia MARS para el tratamiento de la sobredosis y el envenenamiento por drogas. El único requisito es que el medicamento o veneno sea susceptible de ser dializado y eliminado por carbón activado o resinas de intercambio aniónico.
Más recientemente, el 17 de diciembre de 2012, la FDA autorizó la terapia MARS para el tratamiento de la encefalopatía hepática debida a una descompensación de una enfermedad hepática crónica. Los ensayos clínicos realizados con el tratamiento MARS en pacientes con EH que presentaban una descompensación de una enfermedad hepática crónica demostraron un efecto transitorio de los tratamientos MARS para reducir significativamente sus puntuaciones de encefalopatía hepática en al menos 2 grados en comparación con la terapia médica estándar (SMT).
El MARS no está indicado como tratamiento puente al trasplante hepático. No se ha demostrado su seguridad ni eficacia en ensayos clínicos controlados y aleatorizados.
La eficacia del dispositivo MARS en pacientes sedados no se pudo establecer en estudios clínicos y, por lo tanto, no se puede predecir en pacientes sedados.
LiverNet es una base de datos dedicada a las enfermedades hepáticas tratadas con el apoyo de terapias extracorpóreas. Hasta la fecha, el sistema más utilizado actualmente es el Sistema de Recirculación por Adsorbente Molecular (MARS), que se basa en la eliminación selectiva de moléculas unidas a albúmina y toxinas de la sangre en pacientes con insuficiencia hepática aguda y crónica. El objetivo es registrar prospectivamente a todos los pacientes tratados en todo el mundo con el sistema MARS con el fin de:
LiverNet es una base de datos eCRF (www.livernet.net) que utiliza una plataforma SAS que permite importantes ventajas para los centros, entre las que se incluyen los cálculos automáticos de la mayoría de los sistemas de puntuación de la UCI y el rango hepático, consultas instantáneas en línea, exportación instantánea de todos los pacientes incluidos en la base de datos de cada centro a un archivo Excel para su análisis estadístico directo y, por último, análisis estadístico instantáneo en línea de datos selectivos decididos por el comité científico. Por tanto, LiverNet es una herramienta importante para avanzar en el conocimiento de las terapias de soporte hepático.