La atrofia muscular espinal ( AME ) es un trastorno neuromuscular poco común que provoca la pérdida de neuronas motoras y un desgaste muscular progresivo . [3] [4] [5] Por lo general, se diagnostica en la infancia o la niñez temprana y, si no se trata, es la causa genética más común de muerte infantil. [6] También puede aparecer más tarde en la vida y luego tener un curso más leve de la enfermedad. La característica común es la debilidad progresiva de los músculos voluntarios, y los músculos de los brazos, las piernas y los respiratorios se ven afectados primero. [7] [8] Los problemas asociados pueden incluir un control deficiente de la cabeza, dificultades para tragar, escoliosis y contracturas articulares . [2] [8]
La edad de aparición y la gravedad de los síntomas forman la base de la clasificación tradicional de la atrofia muscular espinal en varios tipos. [4]
La atrofia muscular espinal se debe a una anomalía ( mutación ) en el gen SMN1 [1] [2] que codifica SMN , una proteína necesaria para la supervivencia de las neuronas motoras . [8] La pérdida de estas neuronas en la médula espinal impide la señalización entre el cerebro y los músculos esqueléticos . [8] Otro gen, SMN2 , se considera un gen modificador de la enfermedad, ya que, por lo general, cuanto más copias de SMN2 , más leve es el curso de la enfermedad. El diagnóstico de AME se basa en los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [9] [1]
Por lo general, la mutación en el gen SMN1 se hereda de ambos padres de manera autosómica recesiva , aunque en alrededor del 2% de los casos ocurre durante el desarrollo temprano ( de novo ). [1] [10] La incidencia de la atrofia muscular espinal en todo el mundo varía de aproximadamente 1 en 4.000 nacimientos a alrededor de 1 en 16.000 nacimientos, [11] con 1 en 7.000 y 1 en 10.000 citados comúnmente para Europa y los EE. UU. respectivamente. [2]
La AME 5q es una enfermedad única que se manifiesta con una amplia gama de grados de gravedad y afecta desde bebés hasta adultos. Antes de que se comprendiera su genética, se pensaba que sus distintas manifestaciones eran enfermedades diferentes: la enfermedad de Werdnig-Hoffmann , cuando afectaba a niños pequeños, y la enfermedad de Kugelberg-Welander, en los casos de aparición tardía. [13]
En 1990, se descubrió que estas enfermedades separadas formaban un espectro del mismo trastorno. La atrofia muscular espinal se clasificó en 3 a 5 tipos clínicos según la edad de aparición de los síntomas o según la función motora máxima alcanzada. [10] [13] Actualmente, el consenso es que el fenotipo de la atrofia muscular espinal abarca un continuo de síntomas sin una delimitación clara de subtipos. [10] Sin embargo, la clasificación tradicional, que se describe en la tabla siguiente, todavía se utiliza hoy en día tanto en la investigación clínica como, a veces, de manera controvertida, como criterio de acceso a terapias.
Para mayor comodidad, las publicaciones centradas en el cuidado clasifican a los pacientes en "no sedentarios", "sedentarios" y "caminantes" según su estado funcional real.
El desarrollo motor y la progresión de la enfermedad en personas con AME generalmente se evalúan utilizando escalas funcionales validadas: CHOP-INTEND (The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) o HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) en bebés; y MFM (Motor Function Measure) o una de varias variantes de HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) [14] [15] [16] [17] en pacientes mayores.
La etiqueta homónima enfermedad de Werdnig-Hoffmann (a veces mal escrita con una sola n ) se refiere a las primeras descripciones clínicas de la AME infantil por Johann Hoffmann y Guido Werdnig . [13] ( La enfermedad de Werdnig-Hoffmann no debe confundirse con el síndrome de Hoffmann , que es un tipo de miopatía hipotiroidea de inicio en la edad adulta ). [18] El término homónimo enfermedad de Kugelberg-Welander lleva el nombre de Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) y Lisa Welander (1909-2001), quienes documentaron por primera vez la forma de inicio tardío y la distinguieron de la distrofia muscular. [13] La enfermedad de Dubowitz (que no debe confundirse con el síndrome de Dubowitz ) , muy raramente utilizada , lleva el nombre de Victor Dubowitz , un neurólogo inglés que fue autor de varios estudios sobre el fenotipo intermedio de la AME. [ cita requerida ]
Signos y síntomas
Radiografía que muestra un torso en forma de campana debido a la atrofia de los músculos intercostales y al uso de los músculos abdominales para respirar. El torso en forma de campana no es específico de las personas con AME.
Los síntomas varían según el tipo de AME, la etapa de la enfermedad y factores individuales. Los signos y síntomas que se indican a continuación son los más comunes en la AME grave tipo 0/I: [19] [ cita médica necesaria ]
La atrofia muscular espinal tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.
La atrofia muscular espinal es causada por una mutación genética en el gen SMN1 . [20]
El cromosoma humano 5 contiene dos genes casi idénticos en la localización 5q13: una copia telomérica SMN1 y una copia centromérica SMN2 . En individuos sanos, el gen SMN1 codifica la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN) que, como su nombre lo indica, juega un papel crucial en la supervivencia de las neuronas motoras . El gen SMN2 , por otro lado, debido a una variación en un solo nucleótido (840.C→T), sufre un empalme alternativo en la unión del intrón 6 al exón 8, con solo el 10-20% de las transcripciones de SMN2 codificando una proteína de supervivencia de la neurona motora completamente funcional (SMN-fl) y el 80-90% de las transcripciones dando como resultado un compuesto proteico truncado (SMNΔ7) que se degrada rápidamente en la célula. [21]
En las personas afectadas por AME, el gen SMN1 está mutado de tal manera que no puede codificar correctamente la proteína SMN, debido a una deleción [22] que ocurre en el exón 7 [23] o a otras mutaciones puntuales (que con frecuencia resultan en la conversión funcional de la secuencia SMN1 en SMN2 ). Sin embargo, casi todas las personas tienen al menos una copia funcional del gen SMN2 (la mayoría tiene entre 2 y 4 de ellas) que aún codifica entre el 10 y el 20 % del nivel habitual de la proteína SMN, lo que permite que algunas neuronas sobrevivan. Sin embargo, a largo plazo, la disponibilidad reducida de la proteína SMN da como resultado la muerte gradual de las células de las neuronas motoras en el asta anterior de la médula espinal y el cerebro. Los músculos esqueléticos , que dependen todos de estas neuronas motoras para la entrada neuronal, ahora tienen una inervación disminuida (también llamada denervación ) y, por lo tanto, tienen una entrada disminuida del sistema nervioso central (SNC). La disminución de la transmisión de impulsos a través de las neuronas motoras conduce a una disminución de la actividad contráctil del músculo desnervado. En consecuencia, los músculos desnervados sufren una atrofia progresiva (desgaste). [ cita requerida ]
Los músculos de las extremidades inferiores suelen ser los primeros en verse afectados, seguidos de los músculos de las extremidades superiores, la columna vertebral y el cuello y, en casos más graves, los músculos pulmonares y masticatorios. Los músculos proximales suelen verse afectados antes y en mayor grado que los músculos distales . [24]
La gravedad de los síntomas de la AME está relacionada en gran medida con la capacidad de los genes SMN2 restantes para compensar la pérdida de función del gen SMN1 . Esto depende en parte del número de copias del gen SMN2 presentes en el cromosoma. Mientras que los individuos sanos suelen tener dos copias del gen SMN2 , las personas con AME pueden tener entre 1 y 5 (o más) de ellas; cuanto mayor sea el número de copias de SMN2 , más leve será la gravedad de la enfermedad. Por tanto, la mayoría de los bebés con AME de tipo I tienen una o dos copias de SMN2 ; las personas con AME II y III suelen tener al menos tres copias de SMN2 ; y las personas con AME IV normalmente tienen al menos cuatro de ellas. Sin embargo, la correlación entre la gravedad de los síntomas y el número de copias de SMN2 no es absoluta y parece que existen otros factores que afectan al fenotipo de la enfermedad. [25]
La atrofia muscular espinal se hereda con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que el gen defectuoso se encuentra en un autosoma . Se requieren dos copias del gen defectuoso (una de cada progenitor) para heredar el trastorno: los progenitores pueden ser portadores y no estar afectados personalmente. La AME parece aparecer de novo (es decir, sin ninguna causa hereditaria) en alrededor del 2-4% de los casos. [ cita requerida ]
La atrofia muscular espinal afecta a personas de todos los grupos étnicos, a diferencia de otros trastornos autosómicos recesivos bien conocidos, como la enfermedad de células falciformes y la fibrosis quística , que tienen diferencias significativas en la tasa de aparición entre los grupos étnicos. La prevalencia general de la AME, de todos los tipos y en todos los grupos étnicos, está en el rango de 1 por cada 10.000 individuos; la frecuencia genética es de alrededor de 1:100, por lo tanto, aproximadamente una de cada 50 personas es portadora. [26] [27] No se conocen consecuencias para la salud por ser portador. Una persona puede conocer su estado de portador solo si su hijo está afectado por AME o si se realiza la secuenciación del gen SMN1 . [ cita requerida ]
Los hermanos afectados suelen tener una forma muy similar de AME. Sin embargo, existen casos de diferentes tipos de AME entre hermanos; si bien son poco frecuentes, estos casos pueden deberse a deleciones de novo adicionales del gen SMN , que no involucran al gen NAIP , o a diferencias en el número de copias de SMN2 . [ cita requerida ]
Diagnóstico
La AME se diagnostica mediante pruebas genéticas que detectan la deleción homocigótica del gen SMN1 en más del 95% de los casos [19] y una mutación compuesta de SMN1 en el resto de los pacientes. Las pruebas genéticas se realizan habitualmente mediante una muestra de sangre, y la MLPA es una de las técnicas de pruebas genéticas más utilizadas, ya que también permite establecer el número de copias del gen SMN2 , lo que tiene importancia clínica [19] .
Desde el punto de vista sintomático, la AME se puede diagnosticar con cierto grado de certeza sólo en niños con la forma aguda que manifiestan una enfermedad progresiva con respiración paradójica , tono muscular bajo bilateral y ausencia de reflejos tendinosos. [ cita requerida ]
Diagnóstico precoz
El diagnóstico precoz de la AME, en la fase asintomática de la enfermedad, permite introducir terapias causales lo suficientemente temprano para prevenir la manifestación de los síntomas. [ cita requerida ]
La detección sistemática de la AME en recién nacidos se está volviendo cada vez más común en los países desarrollados, dada la disponibilidad de tratamientos causales que son más efectivos en la etapa asintomática de la enfermedad. [28] [29] [30] En 2018, la detección de la AME en recién nacidos se agregó a la lista de pruebas de detección de recién nacidos recomendadas en los EE. UU. [31] [32] [33] y, a partir de abril de 2020, se ha adoptado en 39 estados de los EE. UU. [34] [35] A partir de febrero de 2023, la detección de la AME se ha incorporado a los programas nacionales de detección de recién nacidos en alrededor de 15 países y se están llevando a cabo proyectos piloto en otros países. [36]
Prueba de portadora
Las personas que corren el riesgo de ser portadoras de la deleción de SMN1 y, por lo tanto, de tener descendencia afectada por AME, pueden someterse a un análisis de portadores utilizando una muestra de sangre o saliva. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedarse embarazadas se sometan a una prueba para ver si son portadoras. [37] La frecuencia de portadores de AME es comparable a otros trastornos como la talasemia y en una cohorte del norte de la India se ha descubierto que es de 1 en 38. [38] Sin embargo, las pruebas genéticas no podrán identificar a todas las personas en riesgo, ya que aproximadamente el 2% de los casos son causados por mutaciones de novo y el 5% de la población normal tiene dos copias de SMN1 en el mismo cromosoma, lo que hace posible ser portador al tener un cromosoma con dos copias y un segundo cromosoma con cero copias. Esta situación conducirá a un resultado falso negativo , ya que el estado de portador no se detectará correctamente mediante una prueba genética tradicional. [39] [40]
Gestión
El tratamiento de la AME varía según la gravedad y el tipo. En las formas más graves (tipos 0/1), las personas tienen una mayor debilidad muscular que requiere una intervención inmediata. Mientras que en la forma menos grave (tipo 4/inicio en la edad adulta), las personas pueden no buscar determinados aspectos de la atención hasta más adelante (décadas) en la vida. Si bien los tipos de AME y las personas de cada tipo pueden diferir, los aspectos específicos de la atención de una persona pueden diferir. [ cita médica necesaria ]
Medicamento
Nusinersen (comercializado como Spinraza) se utiliza para tratar la atrofia muscular espinal. [41] Es un nucleótido antisentido que modifica el empalme alternativo del gen SMN2 . [41] Se administra directamente al sistema nervioso central mediante una inyección intratecal . [41] [42] Nusinersen prolonga la supervivencia y mejora la función motora en bebés con AME. [43] [44] Fue aprobado para su uso en los EE. UU. en 2016 y para su uso en la UE en 2017. [45] [46] [47]
Onasemnogene abeparvovec (comercializado como Zolgensma) es un tratamiento de terapia génica que utiliza el virus adenoasociado autocomplementario tipo 9 (scAAV-9) como vector para administrar el transgén SMN1 . [48] [49] La terapia fue aprobada por primera vez en los EE. UU. en mayo de 2019 como una formulación intravenosa para niños menores de 24 meses de edad. [50] [51] Luego le siguió la aprobación en la Unión Europea, Japón y otros países, aunque a menudo con diferentes alcances de aprobación. [52] [53]
El risdiplam (comercializado como Evrysdi) es un medicamento que se toma por vía oral en forma líquida. [54] [55] Es un derivado de la piridazina que actúa aumentando la cantidad de proteína de neurona motora superviviente funcional producida por el gen SMN2 mediante la modificación de su patrón de empalme . [56] [57] El risdiplam tiene como objetivo aumentar la cantidad de proteína SMN para que haya suficiente proteína para sustentar los tejidos del sistema nervioso periférico que suelen ser los más dañados por la AME. [58] El risdiplam fue aprobado por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020 [54] y desde entonces ha sido aprobado en más de 30 países. [ cita requerida ]
Respiración
El sistema respiratorio es el sistema más común que se ve afectado y las complicaciones son la principal causa de muerte en los tipos 0/1 y 2 de AME. La AME tipo 3 puede tener problemas respiratorios similares, pero es más rara. [24] Las complicaciones surgen debido al debilitamiento de los músculos intercostales debido a la falta de estimulación del nervio. El diafragma se ve menos afectado que los músculos intercostales. [24] Una vez debilitados, los músculos nunca recuperan completamente la misma capacidad funcional para ayudar en la respiración y la tos, así como otras funciones. Por lo tanto, la respiración es más difícil y plantea un riesgo de no obtener suficiente oxígeno/respiración superficial y una eliminación insuficiente de las secreciones de las vías respiratorias. Estos problemas ocurren más comúnmente durante el sueño, cuando los músculos están más relajados. Los músculos de la deglución en la faringe pueden verse afectados, lo que lleva a la aspiración junto con un mecanismo de tos deficiente que aumenta la probabilidad de infección/ neumonía . [59] La movilización y eliminación de secreciones implica fisioterapia torácica manual o mecánica con drenaje postural y dispositivo de asistencia para la tos manual o mecánico. Para ayudar a respirar, se utiliza con frecuencia la ventilación no invasiva ( BiPAP ) y, en ocasiones, se puede realizar una traqueotomía en casos más graves; [60] ambos métodos de ventilación prolongan la supervivencia en un grado comparable, aunque la traqueotomía impide el desarrollo del habla. [61]
Nutrición
Cuanto más grave sea el tipo de AME, más probabilidades hay de tener problemas de salud relacionados con la nutrición. Los problemas de salud pueden incluir dificultad para alimentarse, abrir la mandíbula, masticar y tragar. Las personas con tales dificultades pueden tener un mayor riesgo de sobrenutrición o desnutrición, retraso en el crecimiento y aspiración. Otros problemas nutricionales, especialmente en personas que no pueden caminar (tipos más graves de AME), incluyen que los alimentos no pasen por el estómago lo suficientemente rápido, reflujo gástrico, estreñimiento, vómitos y distensión abdominal. [62] [ cita médica necesaria ] En este sentido, podría ser necesario en la AME tipo I y en las personas con tipo II más grave tener una sonda de alimentación o gastrostomía . [62] [63] [64] Además, las anomalías metabólicas resultantes de la AME perjudican la β-oxidación de los ácidos grasos en los músculos y pueden provocar acidemia orgánica y daño muscular consecuente, especialmente en ayunas. [65] [66] Se sugiere que las personas con AME, especialmente aquellas con formas más graves de la enfermedad, reduzcan la ingesta de grasas y eviten el ayuno prolongado (es decir, coman con más frecuencia que las personas sanas) [67] así como también elijan alimentos más blandos para evitar la aspiración. [59] Durante una enfermedad aguda, especialmente en niños, los problemas nutricionales pueden presentarse por primera vez o pueden exacerbar un problema existente (ejemplo: aspiración) así como causar otros problemas de salud como alteraciones de electrolitos y azúcar en sangre. [68] [ cita médica necesaria ]
Ortopedía
Los problemas esqueléticos asociados con músculos débiles en la AME incluyen articulaciones tensas con rango limitado de movimiento, dislocaciones de cadera, deformidad espinal, osteopenia, un mayor riesgo de fracturas y dolor. [24] Los músculos débiles que normalmente estabilizan las articulaciones como la columna vertebral conducen al desarrollo de cifosis y/o escoliosis y contractura articular. [24] La fusión espinal a veces se realiza en personas con AME I/II una vez que alcanzan la edad de 8 a 10 años para aliviar la presión de una columna deformada en los pulmones. Además, las personas inmóviles, la postura y la posición en dispositivos de movilidad, así como los ejercicios de rango de movimiento y el fortalecimiento óseo pueden ser importantes para prevenir complicaciones. [68] Las personas con AME también podrían beneficiarse enormemente de varias formas de fisioterapia y terapia ocupacional . [ cita requerida ]
Los dispositivos ortopédicos se pueden utilizar para dar soporte al cuerpo y ayudar a caminar. Por ejemplo, las ortesis como las AFO (ortesis de tobillo y pie) se utilizan para estabilizar el pie y ayudar a la marcha, y las TLSO (ortesis torácico-lumbar-sacro) se utilizan para estabilizar el torso. Las tecnologías de asistencia pueden ayudar a controlar el movimiento y la actividad diaria y aumentar en gran medida la calidad de vida. [ cita requerida ]
Otro
Aunque el corazón no es un tema de preocupación rutinaria, se ha sugerido un vínculo entre la AME y ciertas afecciones cardíacas. [69] [70] [71] [72]
Los niños con AME no difieren de la población general en su comportamiento; su desarrollo cognitivo puede ser ligeramente más rápido y ciertos aspectos de su inteligencia están por encima del promedio. [73] [74] [75] A pesar de su discapacidad, las personas afectadas por AME informan un alto grado de satisfacción con la vida. [76]
Los cuidados paliativos en la AME se han estandarizado en la Declaración de consenso sobre el estándar de atención en la atrofia muscular espinal [24], cuya adopción estándar se ha recomendado en todo el mundo. [ cita requerida ]
Pronóstico
En ausencia de tratamiento farmacológico, las personas con AME tienden a deteriorarse con el tiempo. Recientemente, la supervivencia ha aumentado en pacientes con AME grave con apoyo respiratorio y nutricional agresivo y proactivo. [77]
Si no se trata, la mayoría de los niños diagnosticados con AME tipo 0 y 1 no llegan a los 4 años de edad, siendo los problemas respiratorios recurrentes la principal causa de muerte. [78] Con el cuidado adecuado, los casos más leves de AME tipo I (que representan aproximadamente el 10% de todos los casos de AME1) viven hasta la edad adulta. [79] La supervivencia a largo plazo en la AME tipo I no está suficientemente evidenciada; sin embargo, a partir de 2007 los avances en el soporte respiratorio parecen haber reducido la mortalidad. [80]
En la AME tipo II no tratada, la evolución de la enfermedad es más lenta y la expectativa de vida es menor que en la población sana. La muerte antes de los 20 años es frecuente, aunque muchas personas con AME llegan a ser padres y abuelos. La AME tipo III tiene una expectativa de vida normal o casi normal si se siguen los estándares de atención. La AME tipo IV, que aparece en la edad adulta, generalmente solo implica un deterioro de la movilidad y no afecta la expectativa de vida. [ cita requerida ]
Direcciones de investigación
Desde que se identificó la causa genética subyacente de la AME en 1995, [22] se han propuesto e investigado varios enfoques terapéuticos que se centran principalmente en aumentar la disponibilidad de la proteína SMN en las neuronas motoras. [81] Las principales direcciones de investigación han sido las siguientes:
Este enfoque tiene como objetivo modificar el splicing alternativo del gen SMN2 para obligarlo a codificar un mayor porcentaje de proteína SMN de longitud completa. A veces también se lo denomina conversión génica, porque intenta convertir funcionalmente el gen SMN2 en el gen SMN1 . Es el mecanismo terapéutico de los medicamentos aprobados nusinersen y risdiplam . [ cita requerida ]
Branaplam es otro modulador de empalme de SMN2 que ha alcanzado la etapa clínica de desarrollo. [83]
Históricamente, esta línea de investigación también investigó otras moléculas. RG3039, también conocida como Quinazoline495, fue un derivado patentado de quinazolina desarrollado por Repligen y licenciado a Pfizer en marzo de 2014, que se suspendió poco después, habiendo completado solo los ensayos de fase I. PTK-SMA1 fue un modulador de empalme de moléculas pequeñas patentado del grupo de las tetraciclinas desarrollado por Paratek Pharmaceuticals y a punto de entrar en desarrollo clínico en 2013, lo que sin embargo nunca sucedió debido a la reducción de personal de Paratek en ese momento. RG7800, desarrollado por Hoffmann-La Roche, fue una molécula similar al risdiplam que se ha sometido a pruebas de fase I, pero se suspendió debido a la toxicidad animal. [84] Los primeros líderes también incluyeron ortovanadato de sodio [85] y aclarubicina . [86]
Este enfoque tiene como objetivo aumentar la expresión (actividad) del gen SMN2 , aumentando así la cantidad de proteína SMN de longitud completa disponible.
El salbutamol oral (albuterol), un medicamento popular para el asma , mostró potencial terapéutico en la AME tanto in vitro [90] como en tres ensayos clínicos a pequeña escala que involucraron a pacientes con AME tipos 2 y 3, [91] [92] [93] además de ofrecer beneficios respiratorios.
Algunos compuestos inicialmente mostraron resultados prometedores, pero no lograron demostrar eficacia en ensayos clínicos. Los butiratos ( butirato de sodio y fenilbutirato de sodio ) resultaron prometedores en estudios in vitro [94] [95] [96], pero un ensayo clínico en personas sintomáticas no confirmó su eficacia. [97] En 2015 se completó otro ensayo clínico en bebés presintomáticos de los tipos 1 y 2, pero no se han publicado los resultados. [98]
El ácido valproico (VPA) se utilizó en la AME de forma experimental en los años 1990 y 2000 porque la investigación in vitro sugería su eficacia moderada. [99] [100] Sin embargo, no demostró eficacia en concentraciones alcanzables cuando se sometió a un ensayo clínico a gran escala. [101] [102] [103] También se ha propuesto que puede ser eficaz en un subconjunto de personas con AME, pero su acción puede ser suprimida por la translocasa de ácidos grasos en otras. [104] Otros argumentan que en realidad puede agravar los síntomas de la AME. [105] Actualmente no se utiliza debido al riesgo de efectos secundarios graves relacionados con el uso a largo plazo. Un metaanálisis de 2019 sugirió que el VPA puede ofrecer beneficios, incluso sin mejorar la puntuación funcional. [106]
La estabilización de SMN tiene como objetivo estabilizar la proteína SMNΔ7, la proteína defectuosa de vida corta codificada por el gen SMN2 , para que pueda sustentar las células neuronales. [119]
No se han llevado compuestos a la etapa clínica. Los aminoglucósidos demostraron capacidad para aumentar la disponibilidad de la proteína SMN en dos estudios. [120] [121] El indoprofeno ofreció algunas promesas in vitro . [122]
Neuroprotección
Los fármacos neuroprotectores tienen como objetivo permitir la supervivencia de las neuronas motoras incluso con niveles bajos de proteína SMN.
La olesoxima fue un compuesto neuroprotector patentado desarrollado por la empresa francesa Trophos , posteriormente adquirida por Hoffmann-La Roche , que mostró un efecto estabilizador en un ensayo clínico de fase II en el que participaron personas con AME tipos 2 y 3. Su desarrollo se interrumpió en 2018 en vista de la competencia de nusinersen y los datos decepcionantes de un ensayo de extensión de etiqueta abierta. [123]
De los compuestos estudiados clínicamente que no mostraron eficacia, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) mostró cierta promesa en un ensayo clínico abierto no controlado [124] [125] [126] pero no demostró ser efectiva en un ensayo posterior doble ciego controlado con placebo . [127] Se propuso probar de manera similar el riluzol , un fármaco que ofrece un beneficio clínico limitado en la esclerosis lateral amiotrófica , en la AME; [128] [129] sin embargo, un ensayo de 2008-2010 en los tipos 2 y 3 de AME [130] se detuvo temprano debido a la falta de resultados satisfactorios. [131] Otros compuestos que mostraron algún efecto neuroprotector en la investigación in vitro pero nunca pasaron a los estudios in vivo incluyen los antibióticos β-lactámicos (p. ej., ceftriaxona ) [132] [133] y la folistatina . [134]
Recuperación muscular
Este enfoque pretende contrarrestar el efecto de la SMA apuntando al tejido muscular en lugar de a las neuronas.
Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) es un activador de la troponina esquelética desarrollado por Cytokinetics en colaboración con Astellas . El fármaco tiene como objetivo aumentar la reactividad muscular a pesar de la disminución de la señalización neuronal. La molécula mostró cierto éxito en un ensayo clínico de fase II en adolescentes y adultos con AME de tipo 2, 3 y 4. [135]
Apitegromab (SRK-015) es un anticuerpo monoclonal que bloquea la activación de la proteína del músculo esquelético miostatina , promoviendo así el crecimiento del tejido muscular. En 2021, la molécula mostró éxito como tratamiento complementario experimental en pacientes pediátricos y adultos tratados con nusinersén. [136]
El GYM329 (RO7204239), desarrollado por Hoffman-La Roche, funciona de manera similar al apitegromab al bloquear la activación de la miostatina. En 2022, se encuentra en desarrollo clínico en niños no ambulatorios con AME de entre 2 y 10 años, combinado con risdiplam. [137]
Células madre
Aunque las células madre nunca forman parte de ninguna terapia reconocida para la AME, varias empresas privadas, generalmente ubicadas en países con una supervisión regulatoria laxa, aprovechan la publicidad mediática y comercializan las inyecciones de células madre como una "cura" para una amplia gama de trastornos, incluida la AME. El consenso médico es que estos procedimientos no ofrecen ningún beneficio clínico y conllevan un riesgo significativo, por lo que se desaconseja su uso a las personas con AME. [138] [139] En 2013-2014, un pequeño número de niños con AME1 en Italia recibieron inyecciones de células madre ordenadas por la corte después de la estafa de Stamina , pero se informó que el tratamiento no tuvo ningún efecto [140] [141]
Registros
Las personas con AME en la Unión Europea pueden participar en investigaciones clínicas ingresando sus datos en registros administrados por TREAT-NMD . [142]
^ abcdefg «Atrofia muscular espinal». Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD), un programa del NCATS . Consultado el 27 de mayo de 2019 .
^ abcdefghi «Atrofia muscular espinal». NORD (Organización Nacional de Enfermedades Raras) . Consultado el 27 de mayo de 2019 .
^ "Atrofia muscular espinal". nhs.uk . 23 de octubre de 2017 . Consultado el 24 de octubre de 2020 .
^ ab "Atrofia muscular espinal: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov . Consultado el 24 de octubre de 2020 .
^ "Atrofia muscular espinal (AME) | Boston Children's Hospital" www.childrenshospital.org . Consultado el 25 de octubre de 2020 .
^ "La FDA aprueba una terapia génica innovadora para tratar a pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal, una enfermedad rara y la principal causa genética de mortalidad infantil". FDA . 24 de mayo de 2019 . Consultado el 27 de mayo de 2019 .
^ "Hoja informativa sobre la atrofia muscular espinal | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares". NINDS . Consultado el 27 de mayo de 2019 .
^ abcde «Atrofia muscular espinal». Genetics Home Reference . Consultado el 27 de mayo de 2019 .
^ "Atrofia muscular espinal: afecciones | Children's National". childrensnational.org . Consultado el 25 de octubre de 2020 .
^ abc Prior, Thomas W.; Leach, Meganne E.; Finanger, Erika (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Atrofia muscular espinal", GeneReviews® , Seattle (WA): University of Washington, Seattle, PMID 20301526 , consultado el 25 de octubre de 2020
^ Verhaart, Ingrid EC; Robertson, Agata; Leary, Rebecca; McMacken, Grace; König, Kirsten; Kirschner, Janbernd; Jones, Cynthia C.; Cook, Suzanne F.; Lochmüller, Hanns (julio de 2017). "Un enfoque de múltiples fuentes para determinar la incidencia de AME y la población preparada para la investigación". Revista de neurología . 264 (7): 1465–1473. doi :10.1007/s00415-017-8549-1. ISSN 0340-5354. PMC 5502065 . PMID 28634652.
^ US9879007B2, Qi, Hongyan; Choi, Soongyu y Dakka, Amal et al., "Compuestos para el tratamiento de la atrofia muscular espinal", publicado el 30 de enero de 2018
^ abcd Dubowitz, Victor (2009). "Divagaciones en la historia de la atrofia muscular espinal". Trastornos neuromusculares . 19 (1): 69–73. doi :10.1016/j.nmd.2008.10.004. PMID 18951794. S2CID 37576912.
^ Main M, Kairon H, Mercuri E, Muntoni F (2003). "La escala motora funcional de Hammersmith para niños con atrofia muscular espinal: una escala para evaluar la capacidad y monitorear el progreso en niños con deambulación limitada". Revista Europea de Neurología Pediátrica . 7 (4): 155–9. doi :10.1016/S1090-3798(03)00060-6. PMID 12865054.
^ Krosschell KJ, Maczulski JA, Crawford TO, Scott C, Swoboda KJ (julio de 2006). "Una escala motora funcional de Hammersmith modificada para su uso en la investigación multicéntrica sobre la atrofia muscular espinal". Trastornos neuromusculares . 16 (7): 417–26. doi :10.1016/j.nmd.2006.03.015. PMC 3260054 . PMID 16750368.
^ O'Hagen JM, Glanzman AM, McDermott MP, Ryan PA, Flickinger J, Quigley J, Riley S, Sanborn E, Irvine C, Martens WB, Annis C, Tawil R, Oskoui M, Darras BT, Finkel RS, De Vivo DC (octubre de 2007). "Una versión ampliada de la escala motora funcional de Hammersmith para pacientes con AME II y III". Trastornos neuromusculares . 17 (9–10): 693–7. doi :10.1016/j.nmd.2007.05.009. PMID 17658255. S2CID 10365924.
^ Glanzman AM, O'Hagen JM, McDermott MP, Martens WB, Flickinger J, Riley S, Quigley J, Montes J, Dunaway S, Deng L, Chung WK, Tawil R, Darras BT, De Vivo DC, Kaufmann P, Finkel RS, et al. (Red de investigación clínica neuromuscular pediátrica para la atrofia muscular espinal (PNCR)) (diciembre de 2011). "Validación de la escala motora funcional ampliada de Hammersmith en la atrofia muscular espinal tipo II y III". Revista de neurología infantil . 26 (12): 1499–507. doi :10.1177/0883073811420294. PMID 21940700. S2CID 206549483.
^ Mangaraj, Swayamsidha; Sethy, Ganeswar (2014). "Síndrome de Hoffman: una faceta poco común de la miopatía hipotiroidea". Revista de neurociencias en la práctica rural . 5 (4): 447–448. doi : 10.4103/0976-3147.140025 . ISSN 0976-3147. PMC 4173264 . PMID 25288869.
^ abc Oskoui M, Darras BT, DeVivo DC (2017). "Capítulo 1". En Sumner CJ, Paushkin S, Ko CP (eds.). Atrofia muscular espinal: mecanismos de la enfermedad . Elsevier. ISBN978-0-12-803685-3.
^ Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK, Wilhelmsen KC, Daniels R, Davies KE, Leppert M, Ziter F, Wood D (abril de 1990). "Mapeo genético de la atrofia muscular espinal crónica de inicio en la infancia en el cromosoma 5q11.2–13.3". Nature . 344 (6266): 540–1. Bibcode :1990Natur.344..540B. doi :10.1038/344540a0. PMID 2320125. S2CID 4259327.
^ "Atrofia muscular espinal". Genetics Home Reference . Consultado el 15 de mayo de 2019 .
^ ab Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M (enero de 1995). "Identificación y caracterización de un gen determinante de la atrofia muscular espinal". Celúla . 80 (1): 155–65. doi : 10.1016/0092-8674(95)90460-3 . PMID 7813012. S2CID 14291056.
^ Passini MA, Bu J, Richards AM, Kinnecom C, Sardi SP, Stanek LM, Hua Y, Rigo F, Matson J, Hung G, Kaye EM, Shihabuddin LS, Krainer AR, Bennett CF, Cheng SH (marzo de 2011). "Los oligonucleótidos antisentido administrados al sistema nervioso central del ratón mejoran los síntomas de la atrofia muscular espinal grave". Science Translational Medicine . 3 (72): 72ra18. doi :10.1126/scitranslmed.3001777. PMC 3140425 . PMID 21368223.
^ abcdef Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela A (agosto de 2007). "Declaración de consenso para el estándar de atención en la atrofia muscular espinal". Revista de neurología infantil . 22 (8): 1027–49. doi :10.1177/0883073807305788. PMID 17761659. S2CID 6478040.
^ Jedrzejowska M, Milewski M, Zimowski J, Borkowska J, Kostera-Pruszczyk A, Sielska D, Jurek M, Hausmanowa-Petrusewicz I (2009). "Modificadores del fenotipo de la atrofia muscular espinal: el número de copias del gen SMN2, la deleción en el gen NAIP y probablemente el género influyen en el curso de la enfermedad". Acta Biochimica Polonica . 56 (1): 103–8. doi : 10.18388/abp.2009_2521 . PMID 19287802.
^ Su YN, Hung CC, Lin SY, Chen FY, Chern JP, Tsai C, Chang TS, Yang CC, Li H, Ho HN, Lee CN (febrero de 2011). Schrijver I (ed.). "Cribado de portadores de atrofia muscular espinal (AME) en 107.611 mujeres embarazadas durante el período 2005-2009: un estudio de cohorte prospectivo basado en la población". PLOS ONE . 6 (2): e17067. Bibcode :2011PLoSO...617067S. doi : 10.1371/journal.pone.0017067 . PMC 3045421 . PMID 21364876.
^ Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, Akmaev VR, Zhou Z, Rohlfs EM, Flynn K, Hendrickson BC, Scholl T, Sirko-Osadsa DA, Allitto BA (enero de 2012). "Detección de portadores panétnicos y diagnóstico prenatal de atrofia muscular espinal: análisis de laboratorio clínico de >72.400 muestras". Revista Europea de Genética Humana . 20 (1): 27–32. doi :10.1038/ejhg.2011.134. PMC 3234503 . PMID 21811307.
^ Serra-Juhe C, Tizzano EF (diciembre de 2019). "Perspectivas en el asesoramiento genético para la atrofia muscular espinal en la nueva era terapéutica: intervención presintomática temprana y test en menores". Revista Europea de Genética Humana . 27 (12): 1774–1782. doi :10.1038/s41431-019-0415-4. PMC 6871529 . PMID 31053787.
^ Glascock J, Sampson J, Haidet-Phillips A, Connolly A, Darras B, Day J, et al. (29 de mayo de 2018). "Algoritmo de tratamiento para lactantes con diagnóstico de atrofia muscular espinal mediante detección precoz en recién nacidos". Journal of Neuromuscular Diseases . 5 (2): 145–158. doi :10.3233/JND-180304. PMC 6004919 . PMID 29614695.
^ Dangouloff T, Burghes A, Tizzano EF, Servais L (enero de 2020). "244.º taller internacional ENMC: cribado neonatal de atrofia muscular espinal, 10-12 de mayo de 2019, Hoofdorp, Países Bajos" (PDF) . Trastornos neuromusculares . 30 (1): 93–103. doi : 10.1016/j.nmd.2019.11.002 . hdl :2268/242772. PMID: 31882184.
^ Lopes JM (16 de julio de 2018). "SMA Added to List of Recommended Screenings for Disease Given to..." SMA News Today . Consultado el 4 de mayo de 2020 .
^ Stephenson K (5 de julio de 2018). "SMA Added to National List of Disorders to Screen for at Birth" (La AME se añade a la lista nacional de trastornos que se deben detectar al nacer). Asociación de Distrofia Muscular . Consultado el 4 de mayo de 2020 .
^ "Panel de selección uniforme recomendado". Sitio web oficial de la Administración de Recursos y Servicios de Salud de Estados Unidos . 3 de julio de 2017. Consultado el 4 de mayo de 2020 .
^ McCall S. "Evaluación de la atrofia muscular espinal en recién nacidos". Cure SMA . Consultado el 4 de mayo de 2020 .
^ Kraszewski JN, Kay DM, Stevens CF, Koval C, Haser B, Ortiz V, et al. (junio de 2018). "Estudio piloto de detección de atrofia muscular espinal en recién nacidos basado en la población en el estado de Nueva York". Genética en Medicina . 20 (6): 608–613. doi : 10.1038/gim.2017.152 . PMID 29758563.
^ "SMA Newborn Screening Alliance – SMA: Test at birth, save a life" (Alianza para la detección de la AME en recién nacidos: AME: hazte la prueba al nacer, salva una vida) . Consultado el 5 de febrero de 2023 .
^ "Detección de portadores en la era de la medicina genómica – ACOG" www.acog.org . Consultado el 24 de febrero de 2017 .
^ Nilay, M, Moirangthem, A, Saxena, D, Mandal, K, Phadke, SR (octubre de 2020). "Frecuencia de portadores de atrofia muscular espinal relacionada con SMN1 en la población del norte de la India: la necesidad de un programa de detección basado en la población". American Journal of Medical Genetics Part A . 185 (1): 274–277. doi :10.1002/ajmg.a.61918. PMID 33051992. S2CID 222353383.
^ Prior TW (noviembre de 2008). "Detección de portadores de atrofia muscular espinal". Genética en Medicina . 10 (11): 840–2. doi :10.1097/GIM.0b013e318188d069. PMC 3110347 . PMID 18941424.
^ Ar Rochmah M, Awano H, Awaya T, Harahap NI, Morisada N, Bouike Y, Saito T, Kubo Y, Saito K, Lai PS, Morioka I, Iijima K, Nishio H, Shinohara M (noviembre de 2017). "Portadores de atrofia muscular espinal con dos copias de SMN1". Cerebro y desarrollo . 39 (10): 851–860. doi :10.1016/j.braindev.2017.06.002. PMID 28676237. S2CID 26504674.
^ abc "Inyección de spinrazan- nusinersen, solución". DailyMed . 30 de junio de 2020 . Consultado el 8 de agosto de 2020 .
^ Grant C (27 de diciembre de 2016). «La aprobación sorpresa de un fármaco es un regalo navideño para Biogen» . The Wall Street Journal . ISSN 0099-9660 . Consultado el 27 de diciembre de 2016 .
^ Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, et al. (noviembre de 2017). "Nusinersen versus control simulado en la atrofia muscular espinal de inicio infantil". New England Journal of Medicine . 377 (18): 1723–32. doi : 10.1056/NEJMoa1702752 . PMID 29091570. S2CID 4771819.
^ Wadman, Renske I.; van der Pol, W. Ludo; Bosboom, Wendy Mj; Asselman, Fay-Lynn; van den Berg, Leonard H.; Iannaccone, Susan T.; Vrancken, Alexander Fje (1 de junio de 2020). "Tratamiento farmacológico para la atrofia muscular espinal tipos II y III". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 1 (1): CD006282. doi :10.1002/14651858.CD006282.pub5. ISSN 1469-493X. PMC 6995983 . PMID 32006461.
^ "Spinraza (Nusinersen) aprobado en la Unión Europea como primer tratamiento para la atrofia muscular espinal". Agence France-Presse (AFP). 1 de junio de 2017. Consultado el 1 de junio de 2017 .
^ "Zolgensma 2 x 1013 genomas vectoriales/mL solución para infusión". www.medicines.org.uk . Consultado el 8 de agosto de 2020 .
^ "Kit de Zolgensma-onasemnogene abeparvovec-xioi". DailyMed . 24 de mayo de 2019 . Consultado el 8 de agosto de 2020 .
^ "La FDA aprueba una terapia génica innovadora para tratar a pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal, una enfermedad rara y la principal causa genética de mortalidad infantil". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 24 de mayo de 2019. Consultado el 27 de mayo de 2019 .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
^ "Novartis recibe la aprobación del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social de Japón para Zolgensma, la única terapia génica para pacientes con atrofia muscular espinal (AME)". Novartis (Nota de prensa) . Consultado el 8 de agosto de 2020 .
^ ab "La FDA aprueba un tratamiento oral para la atrofia muscular espinal". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 7 de agosto de 2020. Consultado el 7 de agosto de 2020 .
^ "Evrysdi (risdiplam) para solución oral" (PDF) . Genentech . Consultado el 8 de agosto de 2020 .
^ Maria Joao Almeida (8 de septiembre de 2016). «RG7916». BioNews Services . Consultado el 8 de octubre de 2017 .
^ Zhao X, Feng Z, Ling KK, Mollin A, Sheedy J, Yeh S, et al. (mayo de 2016). "Farmacocinética, farmacodinámica y eficacia de un modificador de empalme de SMN2 de molécula pequeña en modelos de ratón de atrofia muscular espinal". Human Molecular Genetics . 25 (10): 1885–1899. doi :10.1093/hmg/ddw062. PMC 5062580 . PMID 26931466.
^ Zhu, Xiaoying (15 de junio de 2021). "Comparación de Nusinersen y Evrysdi en el tratamiento de la atrofia muscular espinal". Conferencias web de E3S . 2.ª Conferencia académica internacional sobre conservación de energía, protección ambiental y ciencia de la energía (ICEPE 2021). 271 (2021): 03035. Bibcode :2021E3SWC.27103035Z. doi :10.1051/e3sconf/202127103035. S2CID 236740376 . Consultado el 11 de diciembre de 2023 .
^ ab Bodamer O (noviembre de 2017). "Atrofia muscular espinal". uptodate.com . Consultado el 1 de diciembre de 2017 .
^ Bach JR, Niranjan V, Weaver B (abril de 2000). "Atrofia muscular espinal tipo 1: un enfoque de manejo respiratorio no invasivo". Chest . 117 (4): 1100–5. doi :10.1378/chest.117.4.1100. PMID 10767247.
^ Bach JR, Saltstein K, Sinquee D, Weaver B, Komaroff E (mayo de 2007). "Supervivencia a largo plazo en la enfermedad de Werdnig-Hoffmann". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation . 86 (5): 339–45 cuestionario 346–8, 379. doi :10.1097/PHM.0b013e31804a8505. PMID 17449977. S2CID 9942245.
^ ab Messina S, Pane M, De Rose P, Vasta I, Sorleti D, Aloysius A, Sciarra F, Mangiola F, Kinali M, Bertini E, Mercuri E (mayo de 2008). "Problemas de alimentación y desnutrición en la atrofia muscular espinal tipo II". Trastornos neuromusculares . 18 (5): 389–93. doi :10.1016/j.nmd.2008.02.008. PMID 18420410. S2CID 23302291.
^ Chen YS, Shih HH, Chen TH, Kuo CH, Jong YJ (marzo de 2012). "Prevalencia y factores de riesgo de dificultades de alimentación y deglución en la atrofia muscular espinal tipos II y III". The Journal of Pediatrics . 160 (3): 447–451.e1. doi :10.1016/j.jpeds.2011.08.016. PMID 21924737.
^ Tilton AH, Miller MD, Khoshoo V (junio de 1998). "Nutrición y deglución en pacientes neuromusculares pediátricos". Seminarios en neurología pediátrica . 5 (2): 106–15. doi :10.1016/S1071-9091(98)80026-0. PMID 9661244.
^ Tein I, Sloane AE, Donner EJ, Lehotay DC, Millington DS, Kelley RI (enero de 1995). "Anormalidades de la oxidación de ácidos grasos en la atrofia muscular espinal de inicio en la infancia: ¿defecto(s) primario(s) o secundario(s)?". Neurología pediátrica . 12 (1): 21–30. doi :10.1016/0887-8994(94)00100-G. PMID 7748356.
^ Crawford TO, Sladky JT, Hurko O, Besner-Johnston A, Kelley RI (marzo de 1999). "Metabolismo anormal de ácidos grasos en la atrofia muscular espinal infantil". Anales de neurología . 45 (3): 337–43. doi :10.1002/1531-8249(199903)45:3<337::AID-ANA9>3.0.CO;2-U. PMID 10072048. S2CID 23808651.
^ Leighton S (2003). "Problemas nutricionales asociados con la atrofia muscular espinal". Nutrition & Dietetics . 60 (2): 92–96.
^ ab Apkon S (verano de 2017). "SMA CARE SERIES – Sistema musculoesquelético" (PDF) . www.curesma.org . Archivado desde el original (PDF) el 19 de febrero de 2018 . Consultado el 7 de diciembre de 2017 .
^ Rudnik-Schöneborn S, Heller R, Berg C, Betzler C, Grimm T, Eggermann T, Eggermann K, Wirth R, Wirth B, Zerres K (octubre de 2008). "La cardiopatía congénita es una característica de la atrofia muscular espinal infantil grave". Journal of Medical Genetics . 45 (10): 635–8. doi :10.1136/jmg.2008.057950. PMID 18662980. S2CID 7170069.
^ Heier CR, Satta R, Lutz C, DiDonato CJ (octubre de 2010). "La arritmia y los defectos cardíacos son una característica de los ratones modelo de atrofia muscular espinal". Human Molecular Genetics . 19 (20): 3906–18. doi :10.1093/hmg/ddq330. PMC 2947406 . PMID 20693262.
^ Shababi M, Habibi J, Yang HT, Vale SM, Sewell WA, Lorson CL (octubre de 2010). "Los defectos cardíacos contribuyen a la patología de los modelos de atrofia muscular espinal". Human Molecular Genetics . 19 (20): 4059–71. doi : 10.1093/hmg/ddq329 . PMID 20696672.
^ Bevan AK, Hutchinson KR, Foust KD, Braun L, McGovern VL, Schmelzer L, Ward JG, Petruska JC, Lucchesi PA, Burghes AH, Kaspar BK (octubre de 2010). "Insuficiencia cardíaca temprana en el modelo SMNDelta7 de atrofia muscular espinal y corrección mediante administración postnatal de scAAV9-SMN". Human Molecular Genetics . 19 (20): 3895–905. doi :10.1093/hmg/ddq300. PMC 2947399 . PMID 20639395.
^ von Gontard A, Zerres K, Backes M, Laufersweiler-Plass C, Wendland C, Melchers P, Lehmkuhl G, Rudnik-Schöneborn S (febrero de 2002). "Inteligencia y función cognitiva en niños y adolescentes con atrofia muscular espinal". Trastornos neuromusculares . 12 (2): 130–6. doi :10.1016/S0960-8966(01)00274-7. PMID 11738354. S2CID 46694209.
^ Billard C, Gillet P, Signoret JL, Uicaut E, Bertrand P, Fardeau M, Barthez-Carpentier MA, Santini JJ (1992). "Funciones cognitivas en la distrofia muscular de Duchenne: una reevaluación y comparación con la atrofia muscular espinal". Trastornos neuromusculares . 2 (5–6): 371–8. doi :10.1016/S0960-8966(06)80008-8. PMID 1300185. S2CID 22211725.
^ Laufersweiler-Plass C, Rudnik-Schöneborn S, Zerres K, Backes M, Lehmkuhl G, von Gontard A (enero de 2003). "Problemas de conducta en niños y adolescentes con atrofia muscular espinal y sus hermanos". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 45 (1): 44–9. doi :10.1017/S0012162203000082. PMID 12549754.
^ de Oliveira CM, Araújo AP (enero de 2011). "La calidad de vida autoinformada no tiene correlación con el estado funcional en niños y adolescentes con atrofia muscular espinal". Revista Europea de Neurología Pediátrica . 15 (1): 36–9. doi :10.1016/j.ejpn.2010.07.003. PMID 20800519.
^ Darras B, Finkel R (2017). Atrofia muscular espinal . Reino Unido, Estados Unidos: Elsevier. p. 417. ISBN978-0-12-803685-3.
^ Yuan N, Wang CH, Trela A, Albanese CT (junio de 2007). "La funduplicatura laparoscópica de Nissen durante la colocación de una sonda de gastrostomía y la ventilación no invasiva pueden mejorar la supervivencia en la atrofia muscular espinal tipo I y tipo II grave". Journal of Child Neurology . 22 (6): 727–31. doi :10.1177/0883073807304009. PMID 17641258. S2CID 38799022.
^ Bach JR (mayo de 2007). "Consideraciones médicas sobre la supervivencia a largo plazo de la enfermedad de Werdnig-Hoffmann". Revista estadounidense de medicina física y rehabilitación . 86 (5): 349–55. doi :10.1097/PHM.0b013e31804b1d66. PMID 17449979. S2CID 39989993.
^ Oskoui M, Levy G, Garland CJ, Gray JM, O'Hagen J, De Vivo DC, Kaufmann P (noviembre de 2007). "La cambiante historia natural de la atrofia muscular espinal tipo 1". Neurología . 69 (20): 1931–6. doi :10.1212/01.wnl.0000290830.40544.b9. PMID 17998484. S2CID 7528894.
^ d'Ydewalle C, Sumner CJ (abril de 2015). "Terapéutica de la atrofia muscular espinal: ¿dónde nos encontramos?". Neurotherapeutics . 12 (2): 303–16. doi :10.1007/s13311-015-0337-y. PMC 4404440 . PMID 25631888.
^ "La terapia genética de Novartis, valorada en 2,1 millones de dólares, se convertirá en el fármaco más caro del mundo". The Guardian . Reuters. 25 de mayo de 2019. ISSN 0261-3077.
^ "Novartis publica información actualizada sobre el ensayo clínico LMI070 (Branaplam)". CureSMA. Archivado desde el original el 25 de noviembre de 2017. Consultado el 7 de octubre de 2017 .
^ Kletzl, Heidemarie; Marquet, Anne; Günther, Andreas; Tang, Wakana; Heuberger, Jules; Groeneveld, Geert Jan; Birkhoff, Willem; Mercuri, Eugenio; Lochmüller, Hanns; Wood, Claire; Fischer, Dirk; Gerlach, Irene; Heinig, Katja; Bugawan, Teodorica; Dziadek, Sebastian; Kinch, Russell; Czech, Christian; Khwaja, Omar (2019). "El modificador de empalme oral RG7800 aumenta la supervivencia de longitud completa del ARNm de la neurona motora 2 y la supervivencia de la proteína de la neurona motora: resultados de ensayos en adultos sanos y pacientes con atrofia muscular espinal". Trastornos neuromusculares . 29 (1). Elsevier BV: 21–29. doi :10.1016/j.nmd.2018.10.001. Código IATA : 10 ...
^ Zhang ML, Lorson CL, Androphy EJ, Zhou J (octubre de 2001). "Un sistema de reportero in vivo para medir la mayor inclusión del exón 7 en el ARNm de SMN2: terapia potencial de la AME". Terapia génica . 8 (20): 1532–8. doi :10.1038/sj.gt.3301550. PMID 11704813. S2CID 29685631.
^ Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH (noviembre de 2001). "El tratamiento con aclarubicina restaura los niveles de SMN en células derivadas de pacientes con atrofia muscular espinal tipo I". Human Molecular Genetics . 10 (24): 2841–9. doi : 10.1093/hmg/10.24.2841 . PMID 11734549.
^ Aslesh, Tejal; Erkut, Esra; Ren, junio; Lim, Kenji Rowel Q.; Woo, Stanley; Hatlevig, Susan; Moulton, Hong M.; Gosgnach, Simón; Greer, Juan; Maruyama, Rika; Yokota, Toshifumi (8 de marzo de 2023). "El morfolino conjugado con DG9 rescata el fenotipo en ratones con AME al llegar al SNC mediante administración subcutánea". Perspectiva de la JCI . 8 (5). doi : 10.1172/jci.insight.160516. ISSN 0021-9738. PMC 10077475 .
^ Zhou H, Meng J, Marrosu E, Janghra N, Morgan J, Muntoni F (noviembre de 2015). "Dosis bajas repetidas de oligómero antisentido de morfolino: un modelo murino intermedio de atrofia muscular espinal para explorar la ventana de respuesta terapéutica". Human Molecular Genetics . 24 (22): 6265–77. doi :10.1093/hmg/ddv329. PMC 4614699 . PMID 26264577.
^ Hammond SM, Hazell G, Shabanpoor F, Saleh AF, Bowerman M, Sleigh JN, Meijboom KE, Zhou H, Muntoni F, Talbot K, Gait MJ, Wood MJ (septiembre de 2016). "La terapia sistémica con oligonucleótidos mediada por péptidos mejora la supervivencia a largo plazo en la atrofia muscular espinal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (39): 10962–7. Bibcode :2016PNAS..11310962H. doi : 10.1073/pnas.1605731113 . PMC 5047168 . PMID 27621445.
^ Angelozzi C, Borgo F, Tiziano FD, Martella A, Neri G, Brahe C (enero de 2008). "El salbutamol aumenta los niveles de ARNm y proteína de SMN en células de atrofia muscular espinal". Journal of Medical Genetics . 45 (1): 29–31. doi :10.1136/jmg.2007.051177. PMID 17932121. S2CID 29911453.
^ Pane M, Staccioli S, Messina S, D'Amico A, Pelliccioni M, Mazzone ES, Cuttini M, Alfieri P, Battini R, Main M, Muntoni F, Bertini E, Villanova M, Mercuri E (julio de 2008). "Salbutamol diario en pacientes jóvenes con AME tipo II". Trastornos neuromusculares . 18 (7): 536–40. doi :10.1016/j.nmd.2008.05.004. PMID 18579379. S2CID 34334434.
^ Tiziano FD, Lomastro R, Pinto AM, Messina S, D'Amico A, Fiori S, Angelozzi C, Pane M, Mercuri E, Bertini E, Neri G, Brahe C (diciembre de 2010). "El salbutamol aumenta los niveles de transcripción de la neurona motora de supervivencia (SMN) en leucocitos de pacientes con atrofia muscular espinal (AME): relevancia para el diseño de ensayos clínicos" (PDF) . Journal of Medical Genetics . 47 (12): 856–8. doi :10.1136/jmg.2010.080366. PMID 20837492. S2CID 21825049.
^ Morandi L, Abiusi E, Pasanisi MB, Lomastro R, Fiori S, Di Pietro L, Angelini C, Sorarù G, Gaiani A, Mongini T, Vercelli L (2013). "P.6.4 Tolerabilidad y eficacia del salbutamol en pacientes adultos con AME tipo III: resultados de un estudio multicéntrico, molecular y clínico, doble ciego y controlado con placebo". Trastornos neuromusculares . 23 (9–10): 771. doi :10.1016/j.nmd.2013.06.475. S2CID 54398218.
^ Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H (agosto de 2001). "Tratamiento de la atrofia muscular espinal con butirato de sodio". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (17): 9808–13. Bibcode :2001PNAS...98.9808C. doi : 10.1073/pnas.171105098 . PMC 55534 . PMID 11504946.
^ Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C (enero de 2004). "El fenilbutirato aumenta la expresión de SMN in vitro: relevancia para el tratamiento de la atrofia muscular espinal". Revista europea de genética humana . 12 (1): 59–65. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201102 . PMID 14560316.
^ Brahe C, Vitali T, Tiziano FD, Angelozzi C, Pinto AM, Borgo F, Moscato U, Bertini E, Mercuri E, Neri G (febrero de 2005). "El fenilbutirato aumenta la expresión del gen SMN en pacientes con atrofia muscular espinal". Revista europea de genética humana . 13 (2): 256–9. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201320 . PMID 15523494.
^ Mercuri E, Bertini E, Messina S, Solari A, D'Amico A, Angelozzi C, Battini R, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T, Morandi L , Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G, Brahe C (enero de 2007). "Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fenilbutirato en la atrofia muscular espinal". Neurología . 68 (1): 51–5. doi :10.1212/01.wnl.0000249142.82285.d6. PMID 17082463. S2CID 30429093.
^ Número de ensayo clínico NCT00528268 para "Estudio para evaluar el fenilbutirato de sodio en bebés presintomáticos con atrofia muscular espinal (STOPSMA)" en ClinicalTrials.gov
^ Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B (octubre de 2003). "El ácido valproico aumenta el nivel de proteína SMN2: un fármaco conocido como posible terapia para la atrofia muscular espinal". Genética molecular humana . 12 (19): 2481–9. doi : 10.1093/hmg/ddg256 . PMID 12915451.
^ Tsai LK, Tsai MS, Ting CH, Li H (noviembre de 2008). "Múltiples efectos terapéuticos del ácido valproico en ratones modelo de atrofia muscular espinal". Journal of Molecular Medicine . 86 (11): 1243–54. doi :10.1007/s00109-008-0388-1. PMID 18649067. S2CID 24565272.
^ Swoboda KJ, Scott CB, Crawford TO, Simard LR, Reyna SP, Krosschell KJ, Acsadi G, Elsheik B, Schroth MK, D'Anjou G, LaSalle B, Prior TW, Sorenson SL, Maczulski JA, Bromberg MB, Chan GM, Kissel JT, et al. (Red de investigadores del proyecto Cure Spinal Muscular Atrophy) (agosto de 2010). Boutron I (ed.). "Ensayo SMA CARNI-VAL, parte I: ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de L-carnitina y ácido valproico en la atrofia muscular espinal". PLOS ONE . 5 (8): e12140. Bibcode :2010PLoSO...512140S. doi : 10.1371/journal.pone.0012140 . PMC 2924376 . Número de modelo: PMID20808854.
^ Kissel JT, Scott CB, Reyna SP, Crawford TO, Simard LR, Krosschell KJ, Acsadi G, Elsheik B, Schroth MK, D'Anjou G, LaSalle B, Prior TW, Sorenson S, Maczulski JA, Bromberg MB, Chan GM, Swoboda KJ, et al. (Red de investigadores del Proyecto Cura de la Atrofia Muscular Espinal) (2011). "ENSAYO SMA CARNIVAL PARTE II: un ensayo prospectivo de un solo brazo de L-carnitina y ácido valproico en niños ambulatorios con atrofia muscular espinal". PLOS ONE . 6 (7): e21296. Bibcode :2011PLoSO...621296K. doi : 10.1371/journal.pone.0021296 . PMC 3130730 . Número de modelo: PMID21754985.
^ Darbar IA, Plaggert PG, Resende MB, Zanoteli E, Reed UC (marzo de 2011). "Evaluación de la fuerza muscular y las capacidades motoras en niños con atrofia muscular espinal tipo II y III tratados con ácido valproico". BMC Neurology . 11 : 36. doi : 10.1186/1471-2377-11-36 . PMC 3078847 . PMID 21435220.
^ Garbes L, Heesen L, Hölker I, Bauer T, Schreml J, Zimmermann K, Thoenes M, Walter M, Dimos J, Peitz M, Brüstle O, Heller R, Wirth B (enero de 2013). "La respuesta de VPA en AME es suprimida por la translocasa CD36 de ácidos grasos". Genética Molecular Humana . 22 (2): 398–407. doi : 10.1093/hmg/dds437 . PMID 23077215.
^ Rak K, Lechner BD, Schneider C, Drexl H, Sendtner M, Jablonka S (diciembre de 2009). "El ácido valproico bloquea la excitabilidad en las neuronas motoras de ratón con AME tipo I". Neurobiología de la enfermedad . 36 (3): 477–87. doi :10.1016/j.nbd.2009.08.014. PMID 19733665. S2CID 34657615.
^ Elshafay A, Hieu TH, Doheim MF, Kassem MA, ELdoadoa MF, Holloway SK, Abo-Elghar H, Hirayama K, Huy NT (marzo de 2019). "Eficacia y seguridad del ácido valproico para la atrofia muscular espinal: una revisión sistemática y un metanálisis". CNS Drugs . 33 (3): 239–250. doi :10.1007/s40263-019-00606-6. PMID 30796634. S2CID 73495750.
^ Grzeschik SM, Ganta M, Prior TW, Heavlin WD, Wang CH (agosto de 2005). "La hidroxiurea mejora la expresión del gen SMN2 en las células de atrofia muscular espinal". Anales de neurología . 58 (2): 194–202. doi :10.1002/ana.20548. PMID 16049920. S2CID 19509393.
^ Chen TH, Chang JG, Yang YH, Mai HH, Liang WC, Wu YC, Wang HY, Huang YB, Wu SM, Chen YC, Yang SN, Jong YJ (diciembre de 2010). "Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de hidroxiurea en la atrofia muscular espinal". Neurología . 75 (24): 2190–7. doi :10.1212/WNL.0b013e3182020332. PMID 21172842. S2CID 25858890.
^ Evans MC, Cherry JJ, Androphy EJ (octubre de 2011). "Regulación diferencial del gen SMN2 por proteínas HDAC individuales". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 414 (1): 25–30. doi :10.1016/j.bbrc.2011.09.011. PMC 6538936. PMID 21925145 .
^ Riessland M, Brichta L, Hahnen E, Wirth B (agosto de 2006). "La benzamida M344, un nuevo inhibidor de la histona desacetilasa, aumenta significativamente los niveles de ARN/proteína SMN2 en las células de atrofia muscular espinal". Human Genetics . 120 (1): 101–10. doi :10.1007/s00439-006-0186-1. PMID 16724231. S2CID 24804136.
^ Garbes L, Riessland M, Hölker I, Heller R, Hauke J, Tränkle C, Coras R, Blümcke I, Hahnen E, Wirth B (octubre de 2009). "LBH589 induce niveles de proteína SMN hasta 10 veces superiores mediante varios mecanismos independientes y es eficaz incluso en células de pacientes con AME que no responden al valproato". Human Molecular Genetics . 18 (19): 3645–58. doi :10.1093/hmg/ddp313. PMID 19584083.
^ Narver HL, Kong L, Burnett BG, Choe DW, Bosch-Marcé M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ (octubre de 2008). "Mejora sostenida de ratones con atrofia muscular espinal tratados con tricostatina A más nutrición". Anales de neurología . 64 (4): 465–70. doi :10.1002/ana.21449. PMC 10103738 . PMID 18661558. S2CID 5595968.
^ Avila AM, Burnett BG, Taye AA, Gabanella F, Knight MA, Hartenstein P, Cizman Z, Di Prospero NA, Pellizzoni L, Fischbeck KH, Sumner CJ (marzo de 2007). "La tricostatina A aumenta la expresión y la supervivencia de SMN en un modelo de ratón de atrofia muscular espinal". The Journal of Clinical Investigation . 117 (3): 659–71. doi :10.1172/JCI29562. PMC 1797603 . PMID 17318264.
^ Riessland M, Ackermann B, Förster A, Jakubik M, Hauke J, Garbes L, Fritzsche I, Mende Y, Blumcke I, Hahnen E, Wirth B (abril de 2010). "SAHA mejora el fenotipo de AME en dos modelos de ratón para la atrofia muscular espinal". Genética Molecular Humana . 19 (8): 1492–506. doi : 10.1093/hmg/ddq023 . PMID 20097677.
^ Farooq F, Molina FA, Hadwen J, MacKenzie D, Witherspoon L, Osmond M, Holcik M, MacKenzie A (agosto de 2011). "La prolactina aumenta la expresión de SMN y la supervivencia en un modelo de ratón de atrofia muscular espinal grave a través de la vía STAT5". The Journal of Clinical Investigation . 121 (8): 3042–50. doi :10.1172/JCI46276. PMC 3148738 . PMID 21785216.
^ Sakla MS, Lorson CL (enero de 2008). "Inducción de la supervivencia de la neurona motora de longitud completa mediante compuestos botánicos de polifenol". Genética humana . 122 (6): 635–43. doi :10.1007/s00439-007-0441-0. PMID 17962980. S2CID 12460406.
^ Dayangaç-Erden D, Bora G, Ayhan P, Kocaefe C, Dalkara S, Yelekçi K, Demir AS, Erdem-Yurter H (marzo de 2009). "Actividad de inhibición de la histona deacetilasa y acoplamiento molecular del (e)-resveratrol: su potencial terapéutico en la atrofia muscular espinal". Chemical Biology & Drug Design . 73 (3): 355–64. CiteSeerX 10.1.1.515.8424 . doi :10.1111/j.1747-0285.2009.00781.x. PMID 19207472. S2CID 764215.
^ Farooq F, Abadía-Molina F, MacKenzie D, Hadwen J, Shamim F, O'Reilly S, Holcik M, MacKenzie A (septiembre de 2013). "Celecoxib aumenta SMN y supervivencia en un modelo de ratón con atrofia muscular espinal severa a través de la activación de la vía p38". Human Molecular Genetics . 22 (17): 3415–24. doi : 10.1093/hmg/ddt191 . PMID 23656793.
^ Burnett BG, Muñoz E, Tandon A, Kwon DY, Sumner CJ, Fischbeck KH (marzo de 2009). "Regulación de la estabilidad de la proteína SMN". Biología molecular y celular . 29 (5): 1107–15. doi :10.1128/MCB.01262-08. PMC 2643817 . PMID 19103745.
^ Mattis VB, Rai R, Wang J, Chang CW, Coady T, Lorson CL (noviembre de 2006). "Nuevos aminoglucósidos aumentan los niveles de SMN en fibroblastos de atrofia muscular espinal". Human Genetics . 120 (4): 589–601. doi :10.1007/s00439-006-0245-7. PMID 16951947. S2CID 28834037.
^ Mattis VB, Fosso MY, Chang CW, Lorson CL (noviembre de 2009). "La administración subcutánea de TC007 reduce la gravedad de la enfermedad en un modelo animal de AME". BMC Neuroscience . 10 : 142. doi : 10.1186/1471-2202-10-142 . PMC 2789732 . PMID 19948047.
^ Lunn MR, Root DE, Martino AM, Flaherty SP, Kelley BP, Coovert DD, Burghes AH, Man NT, Morris GE, Zhou J, Androphy EJ, Sumner CJ, Stockwell BR (noviembre de 2004). "El indoprofeno regula positivamente la proteína de neurona motora de supervivencia a través de un mecanismo independiente de la ciclooxigenasa". Química y biología . 11 (11): 1489–93. doi :10.1016/j.chembiol.2004.08.024. PMC 3160629 . PMID 15555999.
^ Taylor NP (1 de junio de 2018). "Roche descarta un fármaco para la AME valorado en 120 millones de euros tras encontrarse con 'muchas dificultades'". www.fiercebiotech.com . Consultado el 8 de junio de 2018 .
^ Takeuchi Y, Miyanomae Y, Komatsu H, Oomizono Y, Nishimura A, Okano S, Nishiki T, Sawada T (julio de 1994). "Eficacia de la hormona liberadora de tirotropina en el tratamiento de la atrofia muscular espinal". Journal of Child Neurology . 9 (3): 287–9. doi :10.1177/088307389400900313. PMID 7930408. S2CID 41678161.
^ Tzeng AC, Cheng J, Fryczynski H, Niranjan V, Stitik T, Sial A, Takeuchi Y, Foye P, DePrince M, Bach JR (2000). "Un estudio de la hormona liberadora de tirotropina para el tratamiento de la atrofia muscular espinal: un informe preliminar". Revista estadounidense de medicina física y rehabilitación . 79 (5): 435–40. doi :10.1097/00002060-200009000-00005. PMID 10994885. S2CID 20416253.
^ Kato Z, Okuda M, Okumura Y, Arai T, Teramoto T, Nishimura M, Kaneko H, Kondo N (agosto de 2009). "Administración oral del análogo de la hormona liberadora de tirotropina (TRH), hidrato de taltirelina, en la atrofia muscular espinal". Journal of Child Neurology . 24 (8): 1010–2. doi :10.1177/0883073809333535. PMID 19666885. S2CID 29321906.
^ Wadman RI, Bosboom WM, van den Berg LH, Wokke LH, Iannaccone ST, Vrancken AF, et al. (The Cochrane Collaboration) (7 de diciembre de 2011). Wadman RI (ed.). "Tratamiento farmacológico para la atrofia muscular espinal tipo I". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (12). John Wiley & Sons, Ltd: CD006281. doi :10.1002/14651858.cd006281.pub3. PMID 22161399.
^ Haddad H, Cifuentes-Diaz C, Miroglio A, Roblot N, Joshi V, Melki J (octubre de 2003). "El riluzol atenúa la progresión de la atrofia muscular espinal en un modelo de ratón". Muscle & Nerve . 28 (4): 432–7. doi :10.1002/mus.10455. PMID 14506714. S2CID 10300057.
^ Dimitriadi M, Kye MJ, Kalloo G, Yersak JM, Sahin M, Hart AC (abril de 2013). "El fármaco neuroprotector riluzol actúa a través de canales de K+ activados por Ca2+ de pequeña conductancia para mejorar los defectos en los modelos de atrofia muscular espinal". The Journal of Neuroscience . 33 (15): 6557–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.1536-12.2013. PMC 3652322 . PMID 23575853.
^ Número de ensayo clínico NCT00774423 para "Estudio para evaluar la eficacia del riluzol en niños y adultos jóvenes con atrofia muscular espinal (AME)" en ClinicalTrials.gov
^ "Riluzol: premiers résultats décevants" (en francés). Teletón AFM. 22 de septiembre de 2010. Archivado desde el original el 8 de diciembre de 2017 . Consultado el 16 de marzo de 2017 .
^ Nizzardo M, Nardini M, Ronchi D, Salani S, Donadoni C, Fortunato F, Colciago G, Falcone M, Simone C, Riboldi G, Govoni A, Bresolin N, Comi GP, Corti S (junio de 2011). "El antibiótico betalactámico ofrece neuroprotección en un modelo de atrofia muscular espinal mediante múltiples mecanismos" (PDF) . Neurología Experimental . 229 (2): 214–25. doi :10.1016/j.expneurol.2011.01.017. hdl : 2434/425410 . PMID 21295027. S2CID 47567316.
^ Hedlund E (septiembre de 2011). "Los efectos protectores de los antibióticos β-lactámicos en los trastornos de las neuronas motoras". Neurología experimental . 231 (1): 14–8. doi :10.1016/j.expneurol.2011.06.002. PMID 21693120. S2CID 26353910.
^ Rose FF, Mattis VB, Rindt H, Lorson CL (marzo de 2009). "La administración de folistatina recombinante reduce la gravedad de la enfermedad en un modelo murino de atrofia muscular espinal". Human Molecular Genetics . 18 (6): 997–1005. doi :10.1093/hmg/ddn426. PMC 2649020 . PMID 19074460.
^ "CK-2127107".
^ "Scholar Rock anuncia resultados positivos de 12 meses del ensayo clínico de fase 2 TOPAZ que evalúa apitegromab en pacientes con atrofia muscular espinal (AME) tipo 2 y tipo 3". www.businesswire.com . 6 de abril de 2021 . Consultado el 13 de mayo de 2021 .
^ PhD, Patricia Inacio (25 de octubre de 2021). «Ensayo pediátrico de fase 2/3 para probar el anticuerpo anti-miostatina con Evrysdi» . Consultado el 23 de enero de 2022 .
^ Comité de Terapias Avanzadas y Secretaría Científica del CAT (agosto de 2010). "Uso de medicamentos basados en células madre no regulados". Lancet . 376 (9740): 514. doi :10.1016/S0140-6736(10)61249-4. PMID 20709228. S2CID 6906599.
^ Agencia Europea de Medicamentos (16 de abril de 2010). «Preocupación por los medicamentos no regulados que contienen células madre» (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Archivado desde el original (PDF) el 10 de mayo de 2017 . Consultado el 29 de junio de 2016 .
^ Carrozzi M, Amaddeo A, Biondi A, Zanus C, Monti F, Alessandro V (noviembre de 2012). "Células madre en atrofia muscular espinal infantil grave (AME1)". Trastornos neuromusculares . 22 (11): 1032–4. doi :10.1016/j.nmd.2012.09.005. PMID 23046997. S2CID 42093152.
^ Mercuri E, Bertini E (diciembre de 2012). "Células madre en la atrofia muscular espinal infantil grave". Trastornos neuromusculares . 22 (12): 1105. doi :10.1016/j.nmd.2012.11.001. PMID 23206850. S2CID 43858783.
^ "Registros nacionales de DMD, SMA y DM". Archivado desde el original el 22 de enero de 2011.
Lectura adicional
Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C (agosto de 1996). "Base molecular de la heterogeneidad fenotípica en hermanos con atrofia muscular espinal". Anales de neurología . 40 (2): 247–51. doi :10.1002/ana.410400219. PMID 8773609. S2CID 42514712.
Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela A (agosto de 2007). "Declaración de consenso para el estándar de atención en la atrofia muscular espinal". Journal of Child Neurology . 22 (8): 1027–49. doi :10.1177/0883073807305788. PMID 17761659. S2CID 6478040.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .