La transducción de señales es el proceso mediante el cual una señal química o física se transmite a través de una célula como una serie de eventos moleculares . Más comúnmente, la fosforilación de proteínas es catalizada por proteínas quinasas , lo que finalmente resulta en una respuesta celular. Las proteínas encargadas de detectar estímulos generalmente se denominan receptores , aunque en algunos casos se utiliza el término sensor. [1] Los cambios provocados por la unión del ligando (o la detección de señales) en un receptor dan lugar a una cascada bioquímica , que es una cadena de eventos bioquímicos conocida como vía de señalización .
Cuando las vías de señalización interactúan entre sí, forman redes que permiten coordinar las respuestas celulares, a menudo mediante eventos de señalización combinatoria. [2] A nivel molecular, tales respuestas incluyen cambios en la transcripción o traducción de genes, y cambios postraduccionales y conformacionales en las proteínas, así como cambios en su ubicación. Estos eventos moleculares son los mecanismos básicos que controlan el crecimiento , la proliferación, el metabolismo y muchos otros procesos celulares. [3] En los organismos multicelulares, las vías de transducción de señales regulan la comunicación celular de una amplia variedad de formas.
Cada componente (o nodo) de una vía de señalización se clasifica según el papel que desempeña respecto al estímulo inicial. Los ligandos se denominan primeros mensajeros , mientras que los receptores son los transductores de señales , que luego activan los efectores primarios . Estos efectores suelen ser proteínas y suelen estar vinculados a segundos mensajeros , que pueden activar efectores secundarios , etc. Dependiendo de la eficiencia de los nodos, se puede amplificar una señal (un concepto conocido como ganancia de señal), de modo que una molécula de señalización pueda generar una respuesta que involucre de cientos a millones de moléculas. [4] Al igual que con otras señales, la transducción de señales biológicas se caracteriza por retrasos, ruidos, retroalimentación y avance de señales e interferencias, que pueden variar desde insignificantes hasta patológicas. [5] Con el advenimiento de la biología computacional , el análisis de las vías y redes de señalización se ha convertido en una herramienta esencial para comprender las funciones y enfermedades celulares , incluidos los mecanismos de recableado de señalización que subyacen a las respuestas a la resistencia adquirida a los medicamentos. [6]
La base de la transducción de señales es la transformación de un determinado estímulo en una señal bioquímica. La naturaleza de tales estímulos puede variar ampliamente, desde señales extracelulares, como la presencia de EGF , hasta eventos intracelulares, como el daño al ADN resultante del desgaste replicativo de los telómeros . [7] Tradicionalmente, las señales que llegan al sistema nervioso central se clasifican como sentidos . Estos se transmiten de neurona a neurona en un proceso llamado transmisión sináptica . En los organismos multicelulares existen muchos otros mecanismos de transmisión de señales intercelulares, como los que gobiernan el desarrollo embrionario. [8]
La mayoría de las vías de transducción de señales implican la unión de moléculas de señalización, conocidas como ligandos, a receptores que desencadenan eventos dentro de la célula. La unión de una molécula de señalización con un receptor provoca un cambio en la conformación del receptor, conocido como activación del receptor . La mayoría de los ligandos son moléculas solubles del medio extracelular que se unen a los receptores de la superficie celular . Estos incluyen factores de crecimiento , citoquinas y neurotransmisores . Los componentes de la matriz extracelular como la fibronectina y el hialuronano también pueden unirse a dichos receptores ( integrinas y CD44 , respectivamente). Además, algunas moléculas como las hormonas esteroides son liposolubles y, por tanto, atraviesan la membrana plasmática para llegar a receptores citoplasmáticos o nucleares . [9] En el caso de los receptores de hormonas esteroides , su estimulación conduce a la unión a la región promotora de genes que responden a esteroides. [10]
No todas las clasificaciones de moléculas de señalización tienen en cuenta la naturaleza molecular de cada miembro de la clase. Por ejemplo, los odorantes pertenecen a una amplia gama de clases moleculares, [11] al igual que los neurotransmisores, cuyo tamaño varía desde moléculas pequeñas como la dopamina [12] hasta neuropéptidos como las endorfinas . [13] Además, algunas moléculas pueden pertenecer a más de una clase, por ejemplo, la epinefrina es un neurotransmisor cuando es secretada por el sistema nervioso central y una hormona cuando es secretada por la médula suprarrenal .
Algunos receptores, como HER2, son capaces de activarse de forma independiente del ligando cuando se sobreexpresan o mutan. Esto conduce a una activación constitutiva de la vía, que puede o no ser anulada por mecanismos de compensación. En el caso de HER2, que actúa como socio de dimerización de otros EGFR , la activación constitutiva conduce a hiperproliferación y cáncer . [14]
La prevalencia de membranas basales en los tejidos de los eumetazoos significa que la mayoría de los tipos de células requieren unión para sobrevivir. Este requisito ha llevado al desarrollo de vías complejas de mecanotransducción, que permiten a las células detectar la rigidez del sustrato. Esta señalización se organiza principalmente en adherencias focales , regiones donde el citoesqueleto de actina unido a integrinas detecta cambios y los transmite a través de YAP1 . [15] Las moléculas de adhesión celular dependientes del calcio, como las cadherinas y las selectinas, también pueden mediar en la mecanotransducción. [16] Las formas especializadas de mecanotransducción dentro del sistema nervioso son responsables de la mecanosensación : audición , tacto , propiocepción y equilibrio . [17]
El control celular y sistémico de la presión osmótica (la diferencia de osmolaridad entre el citosol y el medio extracelular) es fundamental para la homeostasis. Hay tres formas en que las células pueden detectar estímulos osmóticos: como cambios en el apiñamiento macromolecular, en la fuerza iónica y en las propiedades de la membrana plasmática o del citoesqueleto (siendo este último una forma de mecanotransducción). [18] Estos cambios son detectados por proteínas conocidas como osmosensores u osmorreceptores. En los seres humanos, los osmosensores mejor caracterizados son los canales de potencial receptor transitorio presentes en el cilio primario de las células humanas. [18] [19] En la levadura, la vía HOG se ha caracterizado ampliamente. [20]
La sensación de temperatura en las células se conoce como termocepción y está mediada principalmente por canales de potencial receptor transitorio . [21] Además, las células animales contienen un mecanismo conservado para evitar que las altas temperaturas causen daño celular, la respuesta al choque térmico . Esta respuesta se desencadena cuando las altas temperaturas provocan la disociación del HSF1 inactivo de los complejos con las proteínas de choque térmico Hsp40 / Hsp70 y Hsp90 . Con la ayuda del ncRNA hsr1 , HSF1 luego se trimeriza, volviéndose activo y regulando positivamente la expresión de sus genes diana. [22] Existen muchos otros mecanismos termosensoriales tanto en procariotas como en eucariotas . [21]
En los mamíferos, la luz controla el sentido de la vista y el reloj circadiano activando proteínas sensibles a la luz en las células fotorreceptoras de la retina del ojo . En el caso de la visión, la luz es detectada por la rodopsina en los bastones y conos . [23] En el caso del reloj circadiano, un fotopigmento diferente , la melanopsina , es responsable de detectar la luz en las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles . [24]
Los receptores se pueden dividir a grandes rasgos en dos clases principales: receptores intracelulares y extracelulares .
Los receptores extracelulares son proteínas transmembrana integrales y constituyen la mayoría de los receptores. Abarcan la membrana plasmática de la célula, con una parte del receptor en el exterior de la célula y la otra en el interior. La transducción de señales se produce como resultado de la unión de un ligando a la región exterior del receptor (el ligando no atraviesa la membrana). La unión ligando-receptor induce un cambio en la conformación de la parte interna del receptor, un proceso a veces llamado "activación del receptor". [25] Esto da como resultado la activación de un dominio enzimático del receptor o la exposición de un sitio de unión para otras proteínas de señalización intracelular dentro de la célula, lo que eventualmente propaga la señal a través del citoplasma.
En las células eucariotas , la mayoría de las proteínas intracelulares activadas por una interacción ligando/receptor poseen una actividad enzimática; los ejemplos incluyen tirosina quinasa y fosfatasas . A menudo, estas enzimas están unidas covalentemente al receptor. Algunos de ellos crean segundos mensajeros como el AMP cíclico y el IP 3 , este último controla la liberación de las reservas de calcio intracelular al citoplasma. Otras proteínas activadas interactúan con proteínas adaptadoras que facilitan las interacciones de las proteínas de señalización y la coordinación de los complejos de señalización necesarios para responder a un estímulo particular. Tanto las enzimas como las proteínas adaptadoras responden a varias moléculas de segundos mensajeros.
Muchas proteínas adaptadoras y enzimas activadas como parte de la transducción de señales poseen dominios proteicos especializados que se unen a moléculas mensajeras secundarias específicas. Por ejemplo, los iones de calcio se unen a los dominios manuales EF de la calmodulina , lo que le permite unirse y activar la quinasa dependiente de calmodulina . PIP 3 y otros fosfoinosítidos hacen lo mismo con los dominios de homología de Pleckstrin de proteínas como la proteína quinasa AKT .
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una familia de proteínas transmembrana integrales que poseen siete dominios transmembrana y están unidos a una proteína G heterotrimérica . Con casi 800 miembros, esta es la familia más grande de proteínas y receptores de membrana en mamíferos. Contando todas las especies animales, suman más de 5000. [26] Los GPCR de mamíferos se clasifican en cinco familias principales: similares a rodopsina , similares a secretina , glutamato metabotrópico , de adhesión y rizados / suavizados , siendo difíciles de clasificar algunos grupos de GPCR. debido a la baja similitud de secuencia, por ejemplo, receptores vomeronasales . [26] Existen otras clases en eucariotas, como los receptores de AMP cíclico de Dictyostelium y los receptores de feromonas de apareamiento de hongos . [26]
La transducción de señales mediante un GPCR comienza con una proteína G inactiva acoplada al receptor; la proteína G existe como un heterotrímero que consta de subunidades Gα, Gβ y Gγ. [27] Una vez que el GPCR reconoce un ligando, la conformación del receptor cambia para activar la proteína G, lo que hace que Gα se una a una molécula de GTP y se disocia de las otras dos subunidades de la proteína G. La disociación expone sitios en las subunidades que pueden interactuar con otras moléculas. [28] Las subunidades de proteína G activadas se desprenden del receptor e inician la señalización de muchas proteínas efectoras posteriores, como las fosfolipasas y los canales iónicos , permitiendo estos últimos la liberación de moléculas de segundos mensajeros. [29] La fuerza total de la amplificación de la señal por un GPCR está determinada por la vida útil del complejo ligando-receptor y del complejo proteína receptor-efector y el tiempo de desactivación del receptor activado y los efectores a través de la actividad enzimática intrínseca; por ejemplo, mediante fosforilación de proteína quinasa o internalización dependiente de b-arrestina.
Se realizó un estudio en el que se insertó una mutación puntual en el gen que codifica el receptor de quimiocina CXCR2; Las células mutadas sufrieron una transformación maligna debido a la expresión de CXCR2 en una conformación activa a pesar de la ausencia de unión a quimiocinas. Esto significó que los receptores de quimiocinas pueden contribuir al desarrollo del cáncer. [30]
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son proteínas transmembrana con un dominio quinasa intracelular y un dominio extracelular que se une a ligandos ; los ejemplos incluyen receptores de factores de crecimiento como el receptor de insulina . [31] Para realizar la transducción de señales, las RTK necesitan formar dímeros en la membrana plasmática ; [32] el dímero se estabiliza mediante ligandos que se unen al receptor. La interacción entre los dominios citoplasmáticos estimula la autofosforilación de los residuos de tirosina dentro de los dominios quinasa intracelulares de las RTK, provocando cambios conformacionales. Posteriormente, los dominios quinasa de los receptores se activan, iniciando cascadas de señalización de fosforilación de moléculas citoplasmáticas posteriores que facilitan diversos procesos celulares, como la diferenciación y el metabolismo celular . [31] Muchas proteínas quinasas Ser/Thr y de especificidad dual son importantes para la transducción de señales, ya sea actuando aguas abajo de [receptores de tirosina quinasas] o como versiones integradas en membranas o solubles en células por derecho propio. El proceso de transducción de señales involucra alrededor de 560 proteínas quinasas y pseudoquinasas conocidas, codificadas por el kinoma humano [33] [34]
Como es el caso de los GPCR, las proteínas que se unen a GTP desempeñan un papel importante en la transducción de señales desde la RTK activada hacia la célula. En este caso, las proteínas G son miembros de las familias Ras , Rho y Raf, denominadas colectivamente proteínas G pequeñas . Actúan como interruptores moleculares normalmente unidos a membranas mediante grupos isoprenilo unidos a sus extremos carboxilo. Tras la activación, asignan proteínas a subdominios de membrana específicos donde participan en la señalización. Las RTK activadas a su vez activan pequeñas proteínas G que activan factores de intercambio de nucleótidos de guanina como SOS1 . Una vez activados, estos factores de intercambio pueden activar más proteínas G pequeñas, amplificando así la señal inicial del receptor. La mutación de ciertos genes RTK, como ocurre con la de los GPCR, puede dar como resultado la expresión de receptores que existen en un estado constitutivamente activado; dichos genes mutados pueden actuar como oncogenes . [35]
Las proteínas quinasas específicas de histidina son estructuralmente distintas de otras proteínas quinasas y se encuentran en procariotas, hongos y plantas como parte de un mecanismo de transducción de señales de dos componentes: primero se agrega un grupo fosfato de ATP a un residuo de histidina dentro de la quinasa, luego transferido a un residuo de aspartato en un dominio receptor en una proteína diferente o en la propia quinasa, activando así el residuo de aspartato. [36]
Las integrinas son producidas por una amplia variedad de células; desempeñan un papel en la unión celular a otras células y a la matriz extracelular y en la transducción de señales de componentes de la matriz extracelular como la fibronectina y el colágeno . La unión del ligando al dominio extracelular de las integrinas cambia la conformación de la proteína, agrupándola en la membrana celular para iniciar la transducción de señales. Las integrinas carecen de actividad quinasa; por lo tanto, la transducción de señales mediada por integrinas se logra a través de una variedad de proteínas quinasas intracelulares y moléculas adaptadoras, siendo el coordinador principal la quinasa unida a integrinas . [37] Como se muestra en la imagen adyacente, la señalización cooperativa de integrina-RTK determina el momento de la supervivencia celular, la apoptosis , la proliferación y la diferenciación .
Existen diferencias importantes entre la señalización de integrinas en las células sanguíneas circulantes y las células no circulantes, como las células epiteliales ; Las integrinas de las células circulantes normalmente están inactivas. Por ejemplo, las integrinas de la membrana celular de los leucocitos circulantes se mantienen en estado inactivo para evitar la unión de células epiteliales; se activan sólo en respuesta a estímulos como los recibidos en el lugar de una respuesta inflamatoria . De manera similar, las integrinas de la membrana celular de las plaquetas circulantes normalmente se mantienen inactivas para evitar la trombosis . Las células epiteliales (que no circulan) normalmente tienen integrinas activas en su membrana celular, lo que ayuda a mantener su adhesión estable a las células estromales subyacentes que proporcionan señales para mantener el funcionamiento normal. [38]
En las plantas, hasta la fecha no se han identificado receptores de integrina auténticos; sin embargo, se propusieron varias proteínas similares a integrinas basándose en la homología estructural con los receptores de metazoos. [39] Las plantas contienen quinasas unidas a integrinas que son muy similares en su estructura primaria a las ILK animales. En la planta modelo experimental Arabidopsis thaliana , se ha demostrado que uno de los genes de la quinasa ligada a integrinas, ILK1 , es un elemento crítico en la respuesta inmune de la planta a las moléculas de señalización de patógenos bacterianos y la sensibilidad de la planta al estrés salino y osmótico. [40] La proteína ILK1 interactúa con el transportador de potasio de alta afinidad HAK5 y con el sensor de calcio CML9. [40] [41]
Cuando se activan, los receptores tipo peaje (TLR) toman moléculas adaptadoras dentro del citoplasma de las células para propagar una señal. Se sabe que cuatro moléculas adaptadoras participan en la señalización, que son Myd88 , TIRAP , TRIF y TRAM . [42] [43] [44] Estos adaptadores activan otras moléculas intracelulares como IRAK1 , IRAK4 , TBK1 e IKKi que amplifican la señal y eventualmente conducen a la inducción o supresión de genes que causan ciertas respuestas. Miles de genes se activan mediante la señalización de TLR, lo que implica que este método constituye una puerta de entrada importante para la modulación genética.
Un canal iónico activado por ligando, al unirse con un ligando, cambia de conformación para abrir un canal en la membrana celular a través del cual pueden pasar los iones que transmiten señales. Un ejemplo de este mecanismo lo encontramos en la célula receptora de una sinapsis neuronal . La afluencia de iones que se produce en respuesta a la apertura de estos canales induce potenciales de acción , como los que viajan a lo largo de los nervios, al despolarizar la membrana de las células postsinápticas, lo que da como resultado la apertura de canales iónicos dependientes de voltaje.
Un ejemplo de un ion al que se le permite entrar en la célula durante la apertura de un canal iónico activado por ligando es el Ca 2+ ; actúa como un segundo mensajero iniciando cascadas de transducción de señales y alterando la fisiología de la célula que responde. Esto da como resultado una amplificación de la respuesta sináptica entre células sinápticas mediante la remodelación de las espinas dendríticas involucradas en la sinapsis.
Los receptores intracelulares, como los receptores nucleares y los receptores citoplasmáticos , son proteínas solubles localizadas dentro de sus respectivas áreas. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas no polares como las hormonas esteroides testosterona y progesterona y derivados de las vitaminas A y D. Para iniciar la transducción de señales, el ligando debe atravesar la membrana plasmática mediante difusión pasiva. Al unirse con el receptor, los ligandos pasan a través de la membrana nuclear hacia el núcleo , alterando la expresión génica.
Los receptores nucleares activados se unen al ADN en secuencias de elementos sensibles a hormonas (HRE) específicas del receptor, ubicadas en la región promotora de los genes activados por el complejo hormona-receptor. Debido a que permiten la transcripción genética, también se les llama inductores de la expresión genética . Todas las hormonas que actúan por regulación de la expresión génica tienen dos consecuencias en su mecanismo de acción; sus efectos se producen después de un período de tiempo característicamente largo y sus efectos persisten durante otro período de tiempo largo, incluso después de que su concentración se haya reducido a cero, debido a una renovación relativamente lenta de la mayoría de las enzimas y proteínas que desactivarían o terminarían el ligando. unión al receptor.
Los receptores nucleicos tienen dominios de unión al ADN que contienen dedos de zinc y un dominio de unión a ligando; los dedos de zinc estabilizan la unión del ADN sujetando su columna vertebral de fosfato. Las secuencias de ADN que coinciden con el receptor suelen ser repeticiones hexaméricas de cualquier tipo; las secuencias son similares pero su orientación y distancia las diferencian. El dominio de unión al ligando es además responsable de la dimerización de los receptores nucleicos antes de la unión y proporciona estructuras para la transactivación utilizadas para la comunicación con el aparato de traducción.
Los receptores de esteroides son una subclase de receptores nucleares ubicados principalmente dentro del citosol. En ausencia de esteroides, se asocian en un complejo aporreceptor que contiene chaperonas o proteínas de choque térmico (HSP). Las HSP son necesarias para activar el receptor ayudando a la proteína a plegarse de manera que sea accesible la secuencia señal que permite su paso al núcleo. Los receptores de esteroides, por otro lado, pueden reprimir la expresión genética cuando su dominio de transactivación está oculto. La actividad del receptor puede mejorarse mediante la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal como resultado de otra vía de transducción de señales, un proceso llamado diafonía .
Los receptores de ácido retinoico son otro subconjunto de receptores nucleares. Pueden ser activados por un ligando sintetizado endocrino que entró en la célula por difusión, un ligando sintetizado a partir de un precursor como el retinol llevado a la célula a través del torrente sanguíneo o un ligando sintetizado completamente intracelularmente como la prostaglandina . Estos receptores están ubicados en el núcleo y no van acompañados de HSP. Reprimen su gen uniéndose a su secuencia de ADN específica cuando ningún ligando se une a ellos, y viceversa.
Ciertos receptores intracelulares del sistema inmunológico son receptores citoplasmáticos; Los receptores tipo NOD (NLR) identificados recientemente residen en el citoplasma de algunas células eucariotas e interactúan con ligandos utilizando un motivo repetido rico en leucina (LRR) similar a los TLR. Algunas de estas moléculas, como NOD2, interactúan con la quinasa RIP2 que activa la señalización de NF-κB , mientras que otras, como NALP3, interactúan con caspasas inflamatorias e inician el procesamiento de citoquinas particulares como la interleucina-1 β. [45] [46]
Los primeros mensajeros son las moléculas de señalización (hormonas, neurotransmisores y agentes paracrinos/autocrinos) que llegan a la célula desde el líquido extracelular y se unen a sus receptores específicos. Los segundos mensajeros son las sustancias que ingresan al citoplasma y actúan dentro de la célula para desencadenar una respuesta. En esencia, los segundos mensajeros sirven como relés químicos desde la membrana plasmática al citoplasma, llevando a cabo así la transducción de señales intracelulares.
La liberación de iones calcio desde el retículo endoplásmico hacia el citosol da como resultado su unión a proteínas de señalización que luego se activan; luego es secuestrado en el retículo endoplásmico liso [47] y las mitocondrias . Dos proteínas combinadas de receptor/canal iónico controlan el transporte de calcio: el receptor InsP 3 que transporta calcio tras la interacción con trifosfato de inositol en su lado citosólico; y el receptor de rianodina, que lleva el nombre del alcaloide rianodina , similar al receptor InsP 3 pero que tiene un mecanismo de retroalimentación que libera más calcio al unirse a él. La naturaleza del calcio en el citosol significa que está activo solo por un tiempo muy corto, lo que significa que su concentración en estado libre es muy baja y está mayoritariamente unida a moléculas de orgánulos como la calreticulina cuando está inactivo.
El calcio se utiliza en muchos procesos, incluida la contracción muscular, la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas y la migración celular . Las tres vías principales que conducen a su activación son las vías GPCR, las vías RTK y los canales iónicos cerrados; regula las proteínas ya sea directamente o uniéndose a una enzima.
Las moléculas de segundo mensajero lipofílico se derivan de lípidos que residen en las membranas celulares; las enzimas estimuladas por receptores activados activan los lípidos modificándolos. Los ejemplos incluyen diacilglicerol y ceramida , el primero necesario para la activación de la proteína quinasa C.
El óxido nítrico (NO) actúa como segundo mensajero porque es un radical libre que puede difundirse a través de la membrana plasmática y afectar a las células cercanas. Se sintetiza a partir de arginina y oxígeno por la NO sintasa y funciona mediante la activación de la guanilil ciclasa soluble , que cuando se activa produce otro segundo mensajero, cGMP. El NO también puede actuar mediante modificación covalente de proteínas o sus cofactores metálicos; algunos tienen un mecanismo redox y son reversibles. Es tóxico en altas concentraciones y causa daños durante el accidente cerebrovascular , pero es la causa de muchas otras funciones como la relajación de los vasos sanguíneos, la apoptosis y las erecciones del pene .
Además del óxido nítrico, otras especies activadas electrónicamente también son agentes transductores de señales en un proceso llamado señalización redox . Los ejemplos incluyen superóxido , peróxido de hidrógeno , monóxido de carbono y sulfuro de hidrógeno . La señalización redox también incluye la modulación activa de flujos electrónicos en macromoléculas biológicas semiconductoras . [48]
Las activaciones genéticas [49] y las alteraciones del metabolismo [50] son ejemplos de respuestas celulares a la estimulación extracelular que requieren transducción de señales. La activación genética conduce a efectos celulares adicionales, ya que los productos de los genes que responden incluyen instigadores de la activación; Los factores de transcripción producidos como resultado de una cascada de transducción de señales pueden activar aún más genes. Por lo tanto, un estímulo inicial puede desencadenar la expresión de una gran cantidad de genes, lo que lleva a eventos fisiológicos como el aumento de la absorción de glucosa del torrente sanguíneo [50] y la migración de neutrófilos a los sitios de infección. Al conjunto de genes y su orden de activación ante determinados estímulos se le denomina programa genético . [51]
Las células de mamíferos requieren estimulación para la división celular y la supervivencia; en ausencia de factor de crecimiento , sobreviene la apoptosis . Estos requisitos de estimulación extracelular son necesarios para controlar el comportamiento celular en organismos unicelulares y multicelulares; Se considera que las vías de transducción de señales son tan fundamentales para los procesos biológicos que un gran número de enfermedades se atribuyen a su desregulación. Tres señales básicas determinan el crecimiento celular:
La combinación de estas señales se integra en la maquinaria citoplasmática alterada, lo que conduce a un comportamiento celular alterado.
A continuación se presentan algunas de las principales vías de señalización, que demuestran cómo los ligandos que se unen a sus receptores pueden afectar a los segundos mensajeros y, finalmente, provocar respuestas celulares alteradas.
La noción más antigua de transducción de señales se remonta a 1855, cuando Claude Bernard propuso que las glándulas sin conductos, como el bazo , la tiroides y las glándulas suprarrenales , eran responsables de la liberación de "secreciones internas" con efectos fisiológicos. [56] Las "secreciones" de Bernard fueron posteriormente denominadas " hormonas " por Ernest Starling en 1905. [57] Junto con William Bayliss , Starling había descubierto la secretina en 1902. [56] Aunque muchas otras hormonas, sobre todo la insulina , se descubrieron en el En los años siguientes, los mecanismos siguieron siendo en gran medida desconocidos.
El descubrimiento del factor de crecimiento nervioso por Rita Levi-Montalcini en 1954, y del factor de crecimiento epidérmico por Stanley Cohen en 1962, condujo a conocimientos más detallados sobre las bases moleculares de la señalización celular, en particular los factores de crecimiento . [58] Su trabajo, junto con el descubrimiento del AMP cíclico por Earl Wilbur Sutherland en 1956, impulsó la redefinición de la señalización endocrina para incluir sólo la señalización de las glándulas, mientras que los términos autocrino y paracrino comenzaron a usarse. [59] Sutherland recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971 , mientras que Levi-Montalcini y Cohen lo compartieron en 1986.
En 1970, Martin Rodbell examinó los efectos del glucagón en el receptor de la membrana celular del hígado de una rata. Observó que el trifosfato de guanosina disociaba el glucagón de este receptor y estimulaba la proteína G , que influía fuertemente en el metabolismo de la célula. Así, dedujo que la proteína G es un transductor que acepta moléculas de glucagón y afecta a la célula. [60] Por ello, compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1994 con Alfred G. Gilman . Así, la caracterización de RTK y GPCR llevó a la formulación del concepto de "transducción de señales", palabra utilizada por primera vez en 1972. [61] Algunos de los primeros artículos utilizaban los términos transmisión de señales y transducción sensorial . [62] [63] En 2007, se publicaron un total de 48.377 artículos científicos, incluidos 11.211 artículos de revisión , sobre el tema. El término apareció por primera vez en el título de un artículo en 1979. [64] [65] El uso generalizado del término se remonta a un artículo de revisión de 1980 de Rodbell: [60] [66] Los artículos de investigación centrados en la transducción de señales aparecieron por primera vez en grandes cantidades. a finales de los 80 y principios de los 90. [46]
El propósito de esta sección es describir brevemente algunos desarrollos en inmunología en las décadas de 1960 y 1970, relevantes para las etapas iniciales de la transducción de señales transmembrana, y cómo impactaron nuestra comprensión de la inmunología y, en última instancia, de otras áreas de la biología celular.
Los acontecimientos relevantes comienzan con la secuenciación de las cadenas ligeras de las proteínas del mieloma , que se encuentran en abundancia en la orina de personas con mieloma múltiple . Los experimentos bioquímicos revelaron que estas proteínas llamadas de Bence Jones consistían en dos dominios discretos: uno que variaba de una molécula a otra (el dominio V) y otro que no (el dominio Fc o la región cristalizable del fragmento ). [67] Un análisis de múltiples secuencias de la región V realizado por Wu y Kabat [68] identificó ubicaciones dentro de la región V que eran hipervariables y que, según la hipótesis, se combinaban en la proteína plegada para formar el sitio de reconocimiento del antígeno. Así, en un tiempo relativamente corto se desarrolló un modelo plausible para la base molecular de la especificidad inmunológica y para la mediación de la función biológica a través del dominio Fc. Pronto siguió la cristalización de una molécula de IgG [69] , lo que confirmó las inferencias basadas en la secuenciación y proporcionó una comprensión de la especificidad inmunológica al más alto nivel de resolución.
La importancia biológica de estos avances quedó resumida en la teoría de la selección clonal [70] , que sostiene que una célula B tiene en su superficie receptores de inmunoglobulinas cuyo sitio de unión al antígeno es idéntico al de los anticuerpos que secreta la célula cuando se encuentra con una célula. antígeno, y más específicamente un clon particular de células B, secreta anticuerpos con secuencias idénticas. La última pieza de la historia, el modelo de mosaico fluido de la membrana plasmática, proporcionó todos los ingredientes para un nuevo modelo para el inicio de la transducción de señales; a saber, dimerización del receptor.
Los primeros indicios de esto los obtuvieron Becker et al [71] , quienes demostraron que el grado en que los basófilos humanos, para los cuales la inmunoglobulina E (IgE) bivalente funciona como receptor de superficie, se desgranulan, depende de la concentración de anticuerpos anti IgE a los que se dirigen. están expuestos y da como resultado una redistribución de las moléculas de la superficie, que está ausente cuando se utiliza un ligando monovalente. Esta última observación fue consistente con hallazgos anteriores de Fanger et al. [72] Estas observaciones vincularon una respuesta biológica a eventos y detalles estructurales de las moléculas en la superficie celular. Pronto se desarrolló una preponderancia de evidencia de que la dimerización del receptor inicia respuestas (revisada en [73] ) en una variedad de tipos de células, incluidas las células B.
Estas observaciones condujeron a una serie de desarrollos teóricos (matemáticos). El primero de ellos fue un modelo simple propuesto por Bell [74] que resolvió una aparente paradoja: la agrupación forma redes estables; es decir, la unión es esencialmente irreversible, mientras que las afinidades de los anticuerpos secretados por las células B aumentan a medida que avanza la respuesta inmune. DeLisi y Perelson [75] desarrollaron una teoría de la dinámica de la agrupación de la superficie celular en las membranas de los linfocitos, quienes encontraron la distribución del tamaño de las agrupaciones en función del tiempo y su dependencia de la afinidad y valencia del ligando. Goldstein y Sobotka y sus colaboradores desarrollaron teorías posteriores para los basófilos y los mastocitos, [76] [77], todas ellas dirigidas al análisis de los patrones dosis-respuesta de las células inmunitarias y sus correlatos biológicos. [78] Para una revisión reciente de la agrupación en sistemas inmunológicos ver. [79]
La unión del ligando a los receptores de la superficie celular también es fundamental para la motilidad, un fenómeno que se comprende mejor en los organismos unicelulares. Un ejemplo es la detección y respuesta a gradientes de concentración por parte de bacterias [80] , la teoría matemática clásica que aparece en. [81] Se puede encontrar una explicación reciente en [82]
