El síndrome de enfermedad eutiroidea ( ESS ) es un estado de adaptación o desregulación del control de retroalimentación tirotrópica [1] en el que los niveles de T3 y/o T4 son anormales, pero la glándula tiroides no parece ser disfuncional. Esta condición puede ser el resultado de respuestas alostáticas del control de retroalimentación hipotálamo-pituitaria-tiroidea , trastornos deshomeostáticos, interferencias de medicamentos y características de ensayo alteradas en enfermedades críticas .
El fenotipo clásico de esta afección se observa a menudo en casos de inanición , enfermedades críticas o pacientes en la unidad de cuidados intensivos. Se observan fenotipos endocrinos similares en la vida fetal y en mamíferos en hibernación. [2] El patrón hormonal más común en el síndrome de enfermedad no tiroidea es T3 total y libre baja, rT3 elevada y niveles normales de T4 y TSH , aunque la supresión de T4 y TSH puede ocurrir en enfermedades más graves o crónicas. [3] Este patrón clásico resulta de la carga alostática tipo 1 , es decir, una respuesta de estrés resultante de la falta de energía, oxígeno y glutatión . [2]
Un fenotipo alternativo con un patrón hormonal en gran medida inverso se observa en varias condiciones fisiológicas y patológicas, incluido el embarazo , la obesidad , el entrenamiento de resistencia y las enfermedades psiquiátricas. Por lo general, se asocia con síndrome de T3 alta, aumento de la unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas y un punto de ajuste elevado del sistema homeostático. Representa una respuesta a la carga alostática tipo 2. [2]
Las causas del síndrome del enfermo eutiroideo clásico incluyen una serie de afecciones agudas y crónicas, que incluyen neumonía , ayuno , inanición , anorexia nerviosa , sepsis , traumatismo , [4] circulación extracorpórea , cáncer , estrés , insuficiencia cardíaca , hipotermia , infarto de miocardio , insuficiencia renal . cirrosis , cetoacidosis diabética , [1] cirugía , infección , lesión cerebral , shock , cáncer , [5] y VIH . [6]
Fuera del ámbito hospitalario, el síndrome del enfermo eutiroideo (síndrome de enfermedad no tiroidea - NTIS) se ha asumido estrechamente relacionado con una serie de enfermedades crónicas, como la enfermedad inflamatoria intestinal , [7] el síndrome de fatiga crónica , [8] y las enfermedades autoinmunes . [5]
Además, un fenotipo similar al NTIS puede estar presente en el trastorno depresivo mayor , [5] así como en el ejercicio excesivo. [2]
En enfermedades críticas se altera la actividad de diferentes desyodasas . Las entradas humorales y neuronales a nivel del hipotálamo pueden ajustar el punto de ajuste de la homeostasis tiroidea . Esto puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del componente central de la alostasis tiroidea en enfermedades críticas, tumores, uremia e inanición (TACITUS). [9] Además, tanto la enfermedad como la medicación (p. ej., salicilatos y heparina ) pueden alterar la unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas, lo que da lugar a niveles reducidos de hormonas totales, mientras que las concentraciones de hormonas libres pueden elevarse temporalmente. [ cita necesaria ]
El síndrome de enfermedad eutiroidea probablemente representa una superposición de una respuesta alostática con reacciones patológicas e interferencias farmacológicas. [2] La sobrecarga alostática puede provocar síndrome de emaciación y coma mixedema . La tormenta tiroidea , sin embargo, representa una falla alostática, donde el organismo es incapaz de desarrollar NTIS en una situación de tirotoxicosis . [2]
Tres desyodasas primarias son responsables de la conversión y descomposición de la hormona tiroidea. El tipo 1 (D1) desyoda la T4 a la T3 biológicamente activa, así como a la rT3 hormonalmente inactiva y posiblemente inhibidora. [3] [5] El tipo 2 (D2) convierte T4 en T3 y descompone rT3. D3 produce rT3 a partir de T4 y descompone T3. El equilibrio de D2 y D3 es importante para el equilibrio general de T3/rT3. [5] [10]
En el NTIS, las concentraciones de estas desyodasas están alteradas, aunque no está claro si el NTIS es la causa o el efecto de esto en los tejidos periféricos; en algunos estudios, las alteraciones en las concentraciones de hormona tiroidea ocurrieron antes de los cambios en la actividad de la desyodasa. [5] Normalmente, los periféricos D1 y D2 están regulados a la baja, mientras que el periférico D3 está regulado al alza; esto se asocia con una T4 más baja y un aumento de rT3. [3] [5]
Las neuronas de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el hipotálamo integran señales globales sobre el estado energético del cuerpo. Pueden ser estimulados por señales como la leptina , alfa-MSH y catecolaminas ; e inhibido por glucocorticoides , neuropéptido Y y péptido relacionado con agutí . [2]
En enfermedades críticas, la inflamación aumenta los tanicitos D2 en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, lo que provoca hipertiroidismo tisular local. También puede haber una disminución del D3 central. [3] [5] Esto causa retroalimentación negativa en el eje HPT y, por lo tanto, reduce la expresión del gen TRH en el PVN. Esto se ejemplifica con el fenotipo NTIS común de TSH baja incluso ante el hipotiroidismo periférico. [3] [5] [10] [2]
La enfermedad puede causar inflamación, que a menudo implica un aumento de citocinas como TNFa , IL-1 e IL-6 . Las citoquinas están implicadas en NTIS. [10] [3] Se ha demostrado que la IL-1β disminuye la D1 del hígado, [10] así como los niveles del receptor de la hormona tiroidea (THR). IL-6 y TNFa regulan negativamente D1 y suprimen TSH, se correlacionan negativamente con fT3 y positivamente con rT3. [3] NF-κB también inhibe D1 y disminuye la expresión de los receptores tiroideos α y β . [3] El IFNy inhibe la liberación de Tg y tiroides , y también inhibe la regulación positiva de los receptores de TSH. [11]
En la insuficiencia hepática y renal (riñón) crónica, se produce un aumento de la expresión de THR . Por el contrario, en enfermedades agudas como sepsis y traumatismos, se produce una disminución de la expresión de THR. [5]
Durante el NTIS surgen alteraciones en las concentraciones de transportadores de hormonas tiroideas como MCT8 y MCT10 , aunque depende del estudio si los niveles aumentan o disminuyen. Se cree que las concentraciones alteradas son el resultado del NTIS, más que una causa; un estudio en conejos demostró que la administración de hormonas tiroideas normalizaba la expresión del transportador. [5]
Después de la cirugía de bypass se produce una disminución de la globulina fijadora de tiroxina ( TBG ) y, en enfermedades crónicas, se sintetiza una forma menos eficaz de TBG con menor afinidad por la tiroxina. Se producen cantidades reducidas de tiroides unida, lo que lleva a una disminución de las mediciones de tiroides total. Las disminuciones en la tiroides total pueden ser más graves que las alteraciones en los niveles de hormonas libres. [5]
La dopamina y los corticosteroides, que se administran habitualmente en el ámbito hospitalario, pueden suprimir la TSH y la conversión de T4 en T3. [3] [5] Otros medicamentos como el estrógeno , los anticonceptivos , los salicilatos y la fenitoína pueden alterar la unión de TBG a TH, lo que resulta en diferentes concentraciones de TH. [3] Además, el litio altera la función tiroidea, [2] y los disruptores endocrinos tiromiméticos pueden regular negativamente el eje HPT. [2]
El ayuno es una respuesta común en la inflamación y las enfermedades críticas. Originalmente se pensaba que la deficiencia de selenio como resultado de la desnutrición reducía la actividad catalítica D1, pero esta teoría no ha sido respaldada como causa del NTIS. [3] [5]
El NTIS como resultado del ayuno puede considerarse como un mecanismo saludable y adaptativo que reduce el gasto energético. [10] El ayuno en personas sanas y eutiroideas causa T3 reducida y rT3 elevada, aunque la TSH generalmente no cambia. [3] [5] [10] Incluso una pérdida de peso moderada puede reducir la T3. [2]
Esto puede deberse principalmente a la reducción de los niveles de leptina (la hormona de la satisfacción). Los niveles bajos de leptina pueden regular negativamente las neuronas TRH hipotalámicas y provocar una reducción de la TSH. [5] [10] En animales en ayunas, la administración de leptina revierte los síntomas del NTIS y restablece las concentraciones de hormona tiroidea. [5] En la obesidad, el aumento de leptina aumenta la TSH y la T3, y reduce la rT3, posiblemente como un intento de aumentar el gasto de energía y volver al punto de ajuste del peso. [2]
Otras señales asociadas con el hambre también afectan al eje HPT. La insulina y los ácidos biliares , que se elevan después de una comida, provocan un aumento de la actividad D2, [2] por lo tanto aumentan la T3 y reducen la rT3. Los niveles bajos de leptina aumentan el NPY y el AGRP (asociados con el apetito), que inhiben la expresión del gen TRH; este efecto se ve potenciado por la grelina (la hormona del hambre). [5] a-MSH estimula la expresión del gen TRH en el PVN. Esto se ve potenciado por la leptina y inhibido por niveles bajos de leptina. a-MSH también está antagonizado por AGRP. [5]
En algunas circunstancias se observa un fenotipo anti-NTIS, en el que la TSH, T3 y T4 generalmente están elevadas en lugar de suprimidas. Esto puede ocurrir durante el embarazo , la obesidad , la adaptación al frío, la estancia en grandes altitudes, el ejercicio de resistencia , la psicosis aguda y el trastorno de estrés postraumático . [2] [12]
Según teorías más recientes, [2] las concentraciones elevadas de TSH y hormonas tiroideas en la alostasis tipo 2 son el resultado de un punto de ajuste regulado positivamente del circuito de retroalimentación, que resulta del aumento de la expresión de TRH en la amígdala basolateral y el núcleo paraventricular del hipotálamo en respuesta al estrés. [13] [14]
El síndrome de T3 alta en el carcinoma de tiroides puede deberse a la secreción autónoma de hormona tiroidea o a la sobreexpresión de la desyodasa tipo 2 en las células cancerosas, más que a la alostasis tipo 2. [15] [16] [17] [18]
El estrés suprime la TSH, [5] y pueden surgir alteraciones en los niveles de hormona tiroidea en enfermedades psiquiátricas. En el trastorno depresivo mayor, se puede observar un fenotipo similar al NTIS, con T3 reducida y rT3 aumentada. La T4 puede estar elevada y la TSH suele ser normal, aunque el ritmo circadiano normal de la TSH puede estar alterado. [2] El trastorno bipolar 1 y el trastorno de estrés postraumático pueden ejemplificar un fenotipo anti-NTIS, con regulación positiva del eje HPT y aumento de T3. Esto también puede ocurrir durante episodios esquizofrénicos agudos . [2]
Después del ejercicio, se produce un aumento transitorio de TSH, T4 y T3, pero se cree que esto se debe al aumento de la concentración sanguínea como resultado de la deshidratación . [2] Los efectos se normalizan después del descanso. Después de un esfuerzo intenso y prolongado, los niveles de hormonas tiroideas disminuyen. [2] Esto se ve exacerbado por otros factores estresantes como la desnutrición y la falta de sueño , como en un entorno de entrenamiento militar. Durante el ejercicio de resistencia, antes del agotamiento, pueden producirse niveles elevados de hormona tiroidea debido al aumento de la demanda de energía esperada (carga alostática tipo 2). [2]
La exposición al frío y la estancia a gran altura pueden conducir al fenotipo tipo 1 o tipo 2, dependiendo de la duración y otras condiciones límite (que determinan si el estrés está asociado o no con la privación de energía). [12] [19]
Los pacientes afectados pueden tener TSH normal, baja o ligeramente elevada según el espectro y la fase de la enfermedad. Los niveles totales de T4 y T3 pueden verse alterados por anomalías de las proteínas de unión y medicamentos. Los niveles de T3 inversa generalmente aumentan, mientras que FT3 disminuyen. Los niveles de FT4 pueden tener un aumento transitorio, antes de volverse subnormales durante una enfermedad grave. Correspondientemente, en la mayoría de los casos se reduce la actividad total calculada de las desyodasas periféricas (SPINA-GD) . [7] [20] [21] [22] Generalmente, los niveles de T3 libre se reducirán, seguido de la disminución de T4 libre en la enfermedad más grave. Varios estudios describieron concentraciones elevadas de 3,5-T2 , una hormona tiroidea activa, en NTIS. [22] [23] También se observó que los niveles de 3,5-T2 se correlacionan con las concentraciones de rT3 (T3 inversa) [22] en pacientes con síndrome de enfermedad eutiroidea.
NTIS es un componente de un complejo proceso de adaptación endocrina, por lo que los pacientes afectados también pueden tener hiperprolactinemia y niveles elevados de corticosteroides (especialmente cortisol ) y hormona del crecimiento . [ cita necesaria ] NTIS puede ser difícil de distinguir de otras formas de disfunción tiroidea en el entorno hospitalario. Tanto el NTIS como el hipotiroidismo primario pueden tener fT3 y fT4 reducidos y TSH elevada (que es común en el hospital, durante la fase de recuperación del NTIS). [2] Recetar tiroxina para tratar esto puede llevar a un tratamiento excesivo de la tiroides de por vida. [2]
Se puede suponer hipertiroidismo debido a una disminución de la TSH y un aumento transitorio de la fT4. En algunos casos, esto se puede distinguir del NTIS mediante una ecografía de tiroides, que suele estar disponible en la unidad de cuidados intensivos del hospital. [2]
NTIS se parece al hipopituitarismo central ; ambos frecuentemente tienen niveles reducidos de TSH y hormona tiroidea. [2]
Continúa el debate sobre si NTIS es un mecanismo adaptativo o desadaptativo en respuesta al estrés fisiológico. [3] [5] [10] Algunas fuentes indican que NTIS es beneficioso como respuesta de fase aguda, pero perjudicial durante la fase crónica de la enfermedad. [2] Varios ensayos han investigado una posible terapia para el NTIS, pero arrojaron resultados inconsistentes y en parte contradictorios. Esto puede deberse a la heterogeneidad de las poblaciones investigadas y a la falta de una definición coherente de NTIS. [24]
La administración de T3 y T4 exógena tiene resultados variables, [3] [10] pero en general no parece conferir mejoras en los resultados de salud. [5] Sin embargo, la administración de TRH a pacientes con enfermedades crónicas parece normalizar los niveles de tiroides y mejorar la función catabólica . [5]
Cuando el NTIS es causado por la respuesta normal del ayuno a una enfermedad, se ha demostrado que la nutrición parenteral temprana atenúa las alteraciones en los niveles de hormona tiroidea (TSH, T3, T4, rT3), mientras que la nutrición parenteral tardía las exacerba. [10] Sin embargo, la nutrición parenteral tardía también redujo las complicaciones y aceleró la recuperación en un estudio. [10]
En 1968, se descubrió una vida media reducida de la T4 en los deportistas. Esta fue la primera vez que se tuvo conocimiento de alteraciones en la concentración de la hormona tiroidea que no eran resultado de una disfunción de la glándula tiroides o de la hipófisis. En 1971, también encontraron un aumento transitorio de T4 durante el entrenamiento en bicicleta. [2]
En 1973, Rothenbuchner et al. descubrió que la inanición se correlaciona con una concentración reducida de T3. Después de esto, se observó un fenotipo similar en pacientes con enfermedades críticas, tumores y uremia. [2]
El fenotipo alternativo de la alostasis tiroidea tipo 2 se predijo por primera vez en 1968, cuando John W. Mason esperaba que las concentraciones de hormonas tiroideas aumentaran en situaciones de estrés psicosocial. [25] El postulado de Mason fue posteriormente confirmado por numerosos estudios. [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [ citas excesivas ]