La tolerancia inmune , también conocida como tolerancia inmunológica o inmunotolerancia , se refiere al estado de falta de respuesta del sistema inmunológico a sustancias o tejidos que de otro modo desencadenarían una respuesta inmune . Surge de la exposición previa a un antígeno específico [1] [2] y contrasta el papel convencional del sistema inmunológico en la eliminación de antígenos extraños. Dependiendo del sitio de inducción, la tolerancia se clasifica como tolerancia central , que ocurre en el timo y la médula ósea , o tolerancia periférica , que ocurre en otros tejidos y ganglios linfáticos . Aunque los mecanismos que establecen la tolerancia central y periférica difieren, sus resultados son análogos y garantizan la modulación del sistema inmunológico.
La tolerancia inmune es importante para la fisiología y la homeostasis normales . La tolerancia central es crucial para permitir que el sistema inmunológico diferencie entre antígenos propios y no propios, previniendo así la autoinmunidad . La tolerancia periférica juega un papel importante en la prevención de reacciones inmunes excesivas a agentes ambientales, incluidos los alérgenos y la microbiota intestinal . Las deficiencias en los mecanismos de tolerancia centrales o periféricos pueden provocar enfermedades autoinmunes , con afecciones como lupus eritematoso sistémico , [3] artritis reumatoide , diabetes tipo 1 , [4] síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1), [5] y inmunodisregulación poliendocrinopatía enteropatía síndrome ligado al cromosoma X (IPEX) [6] como ejemplos. Además, las alteraciones de la tolerancia inmunitaria están implicadas en el desarrollo de asma , atopia , [7] y enfermedad inflamatoria intestinal . [4]
En el contexto del embarazo , la tolerancia inmune es vital para la gestación de descendientes genéticamente distintos , ya que modera la respuesta aloinmune lo suficiente como para prevenir el aborto espontáneo .
Sin embargo, la tolerancia inmune no está exenta de inconvenientes. Puede permitir la infección exitosa de un huésped por microbios patógenos que logran evadir la eliminación inmune. [8] Además, la inducción de tolerancia periférica dentro del microambiente local es una estrategia empleada por muchos cánceres para evitar la detección y destrucción por parte del sistema inmunológico del huésped. [9]
El fenómeno de la tolerancia inmune fue descrito por primera vez por Ray D. Owen en 1945, quien observó que el ganado gemelo dicigótico que compartía una placenta común también compartía una mezcla estable de glóbulos rojos de cada uno (aunque no necesariamente 50/50), y retenía esa mezcla. durante toda la vida. [1] Aunque Owen no utilizó el término tolerancia inmune, su estudio demostró que el cuerpo podría ser tolerante a estos tejidos extraños. Esta observación fue validada experimentalmente por Leslie Brent, Rupert E. Billingham y Peter Medawar en 1953, quienes demostraron que al inyectar células extrañas en ratones fetales o neonatales, podían aceptar futuros injertos del mismo donante extranjero. Sin embargo, no estaban pensando en las consecuencias inmunológicas de su trabajo en ese momento: como explica Medawar: [ cita necesaria ]
Sin embargo, estos descubrimientos, y la gran cantidad de experimentos de aloinjertos y observaciones del quimerismo gemelar que inspiraron, fueron fundamentales para las teorías de la tolerancia inmune formuladas por Sir Frank McFarlane Burnet y Frank Fenner , quienes fueron los primeros en proponer la eliminación de los linfocitos autorreactivos. para establecer tolerancia, ahora denominada deleción clonal . [10] A Burnet y Medawar se les atribuyó finalmente el mérito de "el descubrimiento de la tolerancia inmune adquirida" y compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960. [1]
En su conferencia Nobel, Medawar y Burnet definen la tolerancia inmune como "un estado de indiferencia o no reactividad hacia una sustancia que normalmente se esperaría que provocara una respuesta inmunológica". [1] Otras definiciones más recientes se han mantenido más o menos iguales. La octava edición de Immunobiology de Janeway define la tolerancia como "inmunológicamente no responde... a los tejidos de otra persona". [2]
La tolerancia inmune abarca la variedad de mecanismos fisiológicos mediante los cuales el cuerpo reduce o elimina una respuesta inmune a agentes particulares. Se utiliza para describir el fenómeno subyacente a la discriminación entre lo propio y lo no propio, que suprime las respuestas alérgicas, permite la infección crónica en lugar del rechazo y la eliminación y previene el ataque de los fetos por parte del sistema inmunológico materno. Normalmente, lo que implica un cambio en el huésped, no en el antígeno. [1] Aunque algunos patógenos pueden evolucionar para volverse menos virulentos en la coevolución huésped-patógeno, [11] la tolerancia no se refiere al cambio en el patógeno, pero puede usarse para describir los cambios en la fisiología del huésped. La inmunotolerancia tampoco suele referirse a la inmunosupresión inducida artificialmente por corticosteroides, agentes quimioterapéuticos linfotóxicos, irradiaciones subletales, etc. Tampoco se refiere a otros tipos de no reactividad como la parálisis inmunológica. [12] En los dos últimos casos, la fisiología del huésped se ve perjudicada pero no cambia fundamentalmente.
La tolerancia inmune se diferencia formalmente en central o periférica; [2] sin embargo, en ocasiones se han utilizado términos alternativos como tolerancia "natural" o "adquirida" para referirse al establecimiento de tolerancia por medios fisiológicos o por medios artificiales, experimentales o farmacológicos. [13] Estos dos métodos de categorización a veces se confunden, pero no son equivalentes: la tolerancia central o periférica puede estar presente de forma natural o inducida experimentalmente. Es importante tener en cuenta esta diferencia. [ cita necesaria ]
La tolerancia central se refiere a la tolerancia establecida mediante la eliminación de clones de linfocitos autorreactivos antes de que se conviertan en células completamente inmunocompetentes. Ocurre durante el desarrollo de los linfocitos en el timo [14] [15] y la médula ósea para los linfocitos T y B , respectivamente. En estos tejidos, los linfocitos en maduración están expuestos a autoantígenos presentados por las células epiteliales del timo medular y las células dendríticas del timo, o células de la médula ósea . Los autoantígenos están presentes debido a la expresión endógena, la importación de antígenos desde sitios periféricos a través de la sangre circulante y, en el caso de las células del estroma tímico, la expresión de proteínas de otros tejidos no tímicos por la acción del factor de transcripción AIRE . [ cita necesaria ]
Aquellos linfocitos que tienen receptores que se unen fuertemente a autoantígenos se eliminan mediante inducción de apoptosis de las células autorreactivas o mediante inducción de anergia , un estado de inactividad. [16] Las células B débilmente autorreactivas también pueden permanecer en un estado de ignorancia inmunológica en el que simplemente no responden a la estimulación de su receptor de células B. Algunas células T que se reconocen débilmente a sí mismas se diferencian alternativamente en células T reguladoras naturales (células nTreg), que actúan como centinelas en la periferia para calmar posibles casos de autorreactividad de las células T (consulte la tolerancia periférica a continuación). [2]
El umbral de eliminación es mucho más estricto para las células T que para las células B, ya que las células T por sí solas pueden causar daño tisular directo. Además, es más ventajoso para el organismo dejar que sus células B reconozcan una variedad más amplia de antígenos para poder producir anticuerpos contra una mayor diversidad de patógenos. Dado que las células B sólo pueden activarse completamente después de la confirmación por parte de células T más autorrestringidas que reconocen el mismo antígeno, la autorreactividad se mantiene bajo control. [dieciséis]
Este proceso de selección negativa asegura que las células T y B que podrían iniciar una potente respuesta inmune a los propios tejidos del huésped se eliminen preservando al mismo tiempo la capacidad de reconocer antígenos extraños. Es el paso en la formación de linfocitos el que es clave para prevenir la autoinmunidad (todo el proceso se detalla aquí ). El desarrollo y la formación de linfocitos son más activos durante el desarrollo fetal, pero continúan durante toda la vida a medida que se generan linfocitos inmaduros, y se desaceleran a medida que el timo se degenera y la médula ósea se reduce en la vida adulta. [ cita necesaria ]
La tolerancia periférica se desarrolla después de que las células T y B maduran y entran en los tejidos periféricos y los ganglios linfáticos. [2] Se establece mediante una serie de mecanismos parcialmente superpuestos que implican principalmente el control a nivel de las células T, especialmente las células T auxiliares CD4+, que orquestan las respuestas inmunes y dan a las células B las señales de confirmación que necesitan para producir anticuerpos. Puede ocurrir una reactividad inapropiada hacia el autoantígeno normal que no fue eliminado en el timo, ya que las células T que abandonan el timo son relativamente seguras, pero no completamente. Algunos tendrán receptores ( TCR ) que pueden responder a autoantígenos que:
Aquellas células T autorreactivas que escapan a la selección negativa intratímica en el timo pueden infligir daño celular a menos que sean eliminadas o amordazadas efectivamente en el tejido periférico principalmente por células nTreg (ver tolerancia central más arriba). [ cita necesaria ]
La reactividad adecuada hacia ciertos antígenos también puede calmarse mediante la inducción de tolerancia después de una exposición repetida o de una exposición en un contexto determinado. En estos casos, hay una diferenciación de células T auxiliares CD4+ vírgenes en células Treg inducidas (células iTreg) en el tejido periférico o en el tejido linfoide cercano (ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado a mucosas, etc.). Esta diferenciación está mediada por la IL-2 producida tras la activación de las células T y por el TGF-β de una variedad de fuentes, incluidas las células dendríticas (DC) tolerantes, otras células presentadoras de antígenos o, en determinadas condiciones, que rodean el tejido. [8]
Las células Treg no son las únicas células que median la tolerancia periférica. Otras células inmunitarias reguladoras incluyen subconjuntos de células T similares pero fenotípicamente distintas de las células Treg, incluidas las células TR1 que producen IL-10 pero no expresan Foxp3 , las células TH3 secretoras de TGF-β , así como otras células menos caracterizadas que ayudan establecer un entorno tolerogénico local. [17] Las células B también expresan CD22 , un receptor inhibidor no específico que amortigua la activación del receptor de células B. También existe un subconjunto de células reguladoras B que producen IL-10 y TGF-β . [18] Algunas CD pueden producir indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que agota el aminoácido triptófano que necesitan las células T para proliferar y, por lo tanto, reducir la capacidad de respuesta. Las CD también tienen la capacidad de inducir anergia directamente en las células T que reconocen el antígeno expresado en niveles elevados y, por lo tanto, presentado en estado estacionario por las CD. [19] Además, la expresión de FasL en tejidos inmunes privilegiados puede provocar la muerte celular de las células T inducida por activación. [20]
La implicación de las células T, posteriormente clasificadas como células Treg , en la tolerancia inmune fue reconocida en 1995 cuando modelos animales demostraron que las células T CD4+ CD25+ eran necesarias y suficientes para la prevención de la autoinmunidad en ratones y ratas. [17] Las observaciones iniciales mostraron que la extirpación del timo de un ratón recién nacido provocó autoinmunidad, que podría rescatarse mediante un trasplante de células T CD4+. Un experimento de agotamiento y reconstitución más específico estableció el fenotipo de estas células como CD4+ y CD25+. Posteriormente, en 2003, experimentos demostraron que las células Treg se caracterizaban por la expresión del factor de transcripción Foxp3 , responsable del fenotipo supresor de estas células. [17]
Se supuso que, dado que la presencia de las células Treg originalmente caracterizadas dependía del timo neonatal, estas células se derivaban del timo. Sin embargo, a mediados de la década de 2000, se acumulaban pruebas de la conversión de células T CD4+ vírgenes en células Treg fuera del timo. [8] Posteriormente se definieron como células inducidas o iTreg para contrastarlas con las células nTreg derivadas del timo. Ambos tipos de células Treg silencian la señalización y proliferación de las células T autorreactivas mediante mecanismos dependientes e independientes del contacto celular que incluyen: [21]
Sin embargo, las células nTreg y las células iTreg tienen algunas características distintivas importantes que sugieren que tienen diferentes funciones fisiológicas: [8]
El reconocimiento inmunológico de antígenos no propios suele complicar el trasplante y el injerto de tejido extraño de un organismo de la misma especie ( aloinjertos ), lo que provoca una reacción del injerto. Sin embargo, existen dos casos generales en los que se puede aceptar un aloinjerto. Una es cuando se injertan células o tejido en un sitio inmune privilegiado que está aislado de la vigilancia inmune (como en el ojo o los testículos) o que tiene fuertes señales moleculares para prevenir una inflamación peligrosa (como en el cerebro). El segundo es cuando se ha inducido un estado de tolerancia, ya sea por exposición previa al antígeno del donante de una manera que causa tolerancia inmune en lugar de sensibilización en el receptor, o después de un rechazo crónico. La exposición prolongada a un antígeno extraño procedente del desarrollo fetal o del nacimiento puede dar lugar al establecimiento de una tolerancia central, como se observó en los experimentos de aloinjerto en ratones de Medawar. [1] Sin embargo, en los casos habituales de trasplante, esta exposición previa temprana no es posible. No obstante, algunos pacientes aún pueden desarrollar tolerancia al aloinjerto al suspender toda la terapia inmunosupresora exógena, una condición conocida como tolerancia operativa. [22] [23] Se cree que las células Treg CD4+ Foxp3+, así como las células T reguladoras CD8+ CD28- que amortiguan las respuestas citotóxicas a los órganos injertados, desempeñan un papel. [16] Además, los genes implicados en la función de las células NK y γδT asociados con la tolerancia se han implicado en pacientes con trasplante de hígado. [23] Las firmas genéticas únicas de estos pacientes implican que su fisiología puede estar predispuesta a la tolerancia inmune.
El feto tiene una composición genética diferente a la de la madre, ya que también traduce los genes de su padre y, por lo tanto, el sistema inmunológico materno lo percibe como extraño. Las mujeres que han tenido varios hijos del mismo padre suelen tener anticuerpos contra los glóbulos rojos del padre y las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [2] Sin embargo, el feto generalmente no es rechazado por la madre, lo que lo convierte esencialmente en un aloinjerto fisiológicamente tolerado. Se cree que los tejidos placentarios que interactúan con los tejidos maternos no sólo intentan escapar del reconocimiento inmunológico al regular negativamente la identificación de las proteínas MHC, sino que también inducen activamente una marcada tolerancia periférica. Las células del trofoblasto placentario expresan un antígeno leucocitario humano único (HLA-G) que inhibe el ataque de las células NK maternas . Estas células también expresan IDO , que reprime las respuestas de las células T maternas por falta de aminoácidos. Las células T maternas específicas para los antígenos paternos también son suprimidas por las CD tolerogénicas y los iTreg activados o nTreg de reacción cruzada. [24] Algunas células Treg maternas también liberan proteínas solubles similares al fibrinógeno 2 (sFGL2), que suprimen la función de las CD y los macrófagos involucrados en la inflamación y la presentación de antígenos a las células T reactivas. [24] Estos mecanismos en conjunto establecen un estado inmunológico privilegiado en la placenta que protege al feto. Una ruptura en esta tolerancia periférica resulta en aborto espontáneo y pérdida fetal. [25] (para más información, consulte Tolerancia inmunológica durante el embarazo ).
La piel y el tracto digestivo de los humanos y muchos otros organismos están colonizados por un ecosistema de microorganismos al que se hace referencia como microbioma . Aunque en los mamíferos existen una serie de defensas para mantener la microbiota a una distancia segura, incluido un muestreo y presentación constantes de antígenos microbianos por parte de las CD locales, la mayoría de los organismos no reaccionan contra los microorganismos comensales y toleran su presencia. Sin embargo, las reacciones aumentan contra los microbios patógenos y los microbios que rompen las barreras fisiológicas (barreras del epitelio). Se cree que la tolerancia inmune de la mucosa periférica, en particular, mediada por células iTreg y células presentadoras de antígenos tolerogénicas, es responsable de este fenómeno. En particular, las CD103+ intestinales especializadas que producen tanto TGF-β como ácido retinoico promueven eficientemente la diferenciación de las células iTreg en el tejido linfoide intestinal. [8] Las células Foxp3-TR1 que producen IL-10 también están enriquecidas en el revestimiento intestinal. [2] Se cree que la ruptura de esta tolerancia es la base de la patogénesis de enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [4]
La tolerancia oral se refiere a un tipo específico de tolerancia periférica inducida por antígenos administrados por vía oral y expuestos a la mucosa intestinal y sus tejidos linfoides asociados . [13] El intestino alberga muchos antígenos no propios que pueden inducir una reacción inmune. El sistema inmunológico del intestino necesita evitar responder a estos antígenos para prevenir una inflamación constante. Por otro lado, la fina pared intestinal es vulnerable a la penetración de patógenos. El sistema inmunológico debe mantener su capacidad de respuesta a los antígenos patógenos para prevenir infecciones. El sistema inmunológico ha desarrollado mecanismos en los que los antígenos ingeridos por vía oral pueden suprimir las siguientes respuestas inmunes a nivel local y sistémico. [26] La tolerancia oral puede haber evolucionado para prevenir reacciones de hipersensibilidad a las proteínas de los alimentos. [27]
Los antígenos solubles en la luz del intestino se transportan a las células dendríticas en la lámina propia . Después de recibir un antígeno, estas células dendríticas migran a los ganglios linfáticos mesentéricos . Aquí interactúan con células T vírgenes e inducen la diferenciación en células T reguladoras . Las células T reguladoras recién diferenciadas viajan a la lámina propia, donde suprimen la reacción inmune contra los antígenos reconocidos.
Las células dendríticas desempeñan un papel crucial en el establecimiento de la tolerancia oral a los antígenos alimentarios. Las células dendríticas del intestino no pueden tomar muestras directamente de los antígenos, ya que se encuentran detrás de la pared epitelial. Existen diferentes mecanismos por los cuales las células dendríticas entran en contacto con los antígenos alimentarios. Los antígenos disueltos pueden ser absorbidos por los enterocitos . Luego, los antígenos se degradan parcialmente en los lisosomas . Los antígenos parcialmente degradados se presentan en MHCII después de que el lisosoma se fusione con los endosomas que transportan MHCII . Las vesículas portadoras de MHCII se liberan en la superficie basolateral de los enterocitos. Aquí las células dendríticas pueden interactuar con los antígenos presentados. [28] [29]
Otra vía de transporte de antígenos solubles se produce a través de las células caliciformes . Los pases de antígenos asociados a células caliciformes (GAP) transfieren antígenos solubles de bajo peso molecular a células dendríticas CD103+ . Las células dendríticas CD103+ están asociadas con la inducción de tolerancia. [30]
Los macrófagos CX3CR1+ se extienden entre los enterocitos y captan directamente antígenos de la luz intestinal. Estos macrófagos no son capaces de viajar a los ganglios linfáticos mesentéricos. Forman uniones comunicantes con células dendríticas CD103+ y transfieren antígenos a las células dendríticas. [31]
Después de la interacción con el antígeno, las células dendríticas CD103+ viajan a los ganglios linfáticos mesentéricos donde interactúan con su población de células T. Dentro de los ganglios linfáticos mesentéricos, las células dendríticas CD103+ inducirán la diferenciación de la población de células T vírgenes en células T reguladoras Foxp3+ (iTregs). Es importante señalar que, en condiciones inflamatorias, las células dendríticas CD103+ inducirán las células Th1 . El microambiente local determina si las células dendríticas CD103+ actúan tolerogénicas o inmunogénicas. [32] La diferenciación en células T reguladoras depende del TGFβ y del ácido retinoico . El ácido retinoico también programa las células T para que permanezcan en el entorno intestinal al inducir la expresión de CCR9 y α4β7. [33] Las células estromales del ganglio linfático mesentérico también liberan ácido retinoico y son necesarias para la localización intestinal de la población de células T del ganglio linfático mesentérico. [34] Las células T reguladoras diferenciadas posteriormente migran a la lámina propia, donde se multiplican. Los macrófagos CX3CR1+ presentes en este entorno secretan IL-10 , que es necesaria para la expansión de la población de células T reguladoras. [35]
En la lámina propia, la población de células T reguladoras crea un entorno tolerogénico para los antígenos alimentarios. Se sabe que la tolerancia a los antígenos alimentarios es sistémica. El mecanismo que establece esta tolerancia sistémica aún no se comprende completamente. [26]
La tolerancia oral también se establece mediante la inducción de anergia o la eliminación de células T específicas de antígeno. Este proceso puede tener lugar en el hígado. El hígado está expuesto a muchos antígenos alimentarios a través de la vena porta y, por tanto, también es un lugar de inducción de tolerancia alimentaria. Tras una exposición elevada al antígeno, las células dendríticas plasmocitoides del hígado y del ganglio linfático mesentérico pueden inducir anergia o eliminación de células T específicas del antígeno. Las células T anérgicas son hiporresponsivas a su antígeno específico. [36]
La hiporreactividad inducida por la exposición oral es sistémica y puede reducir las reacciones de hipersensibilidad en ciertos casos. Los registros de 1829 indican que los indios americanos reducirían la hipersensibilidad de contacto causada por la hiedra venenosa consumiendo hojas de especies relacionadas de Rhus; sin embargo, los intentos contemporáneos de utilizar la tolerancia oral para mejorar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y otras reacciones de hipersensibilidad han sido mixtos. [13] Los efectos sistémicos de la tolerancia oral pueden explicarse por la amplia recirculación de células inmunitarias preparadas en un tejido mucoso en otro tejido mucoso, lo que permite la extensión de la inmunidad de la mucosa. [37] Lo mismo probablemente ocurre con las células que median la tolerancia inmune de la mucosa.
Tradicionalmente se considera que las reacciones de alergia e hipersensibilidad en general son reacciones equivocadas o excesivas del sistema inmunológico, posiblemente debido a mecanismos de tolerancia periférica rotos o subdesarrollados. Por lo general, las células Treg , TR1 y Th3 en las superficies mucosas suprimen las células auxiliares CD4 tipo 2 , los mastocitos y los eosinófilos , que median la respuesta alérgica. Los déficits de células Treg o su localización en las mucosas se han relacionado con el asma y la dermatitis atópica . [38] Se han realizado intentos para reducir las reacciones de hipersensibilidad mediante la tolerancia oral y otros medios de exposición repetida. La administración repetida del alérgeno en dosis que aumentan lentamente, por vía subcutánea o sublingual parece ser eficaz para la rinitis alérgica . [39] La administración repetida de antibióticos, que pueden formar haptenos y causar reacciones alérgicas, también puede reducir las alergias a los antibióticos en los niños. [40]
La tolerancia inmune es un medio importante por el cual los tumores en crecimiento , que tienen proteínas mutadas y expresión de antígenos alterada, previenen la eliminación por parte del sistema inmunológico del huésped. Es bien sabido que los tumores son una población compleja y dinámica de células compuesta de células transformadas, así como de células estromales , vasos sanguíneos, macrófagos tisulares y otros infiltrados inmunes. [9] [41] Todas estas células y sus interacciones contribuyen al microambiente cambiante del tumor , que el tumor manipula en gran medida para que sea inmunotolerante y así evitar la eliminación. Hay una acumulación de enzimas metabólicas que suprimen la proliferación y activación de las células T, incluidas IDO y arginasa , y una alta expresión de ligandos inductores de tolerancia como FasL , PD-1 , CTLA-4 y B7 . [9] [20] Los anticuerpos monoclonales farmacológicos dirigidos contra algunos de estos ligandos han sido eficaces en el tratamiento del cáncer. [42] También se ha implicado que las vesículas derivadas de tumores conocidas como exosomas promueven la diferenciación de células iTreg y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que también inducen tolerancia periférica. [9] [43] Además de promover la tolerancia inmune, otros aspectos del microambiente ayudan en la evasión inmune y la inducción de inflamación que promueve tumores.
Aunque no se conoce completamente el fundamento evolutivo exacto detrás del desarrollo de la tolerancia inmunológica, se cree que permite a los organismos adaptarse a estímulos antigénicos que estarán constantemente presentes en lugar de gastar recursos considerables en combatirlos repetidamente. La tolerancia en general puede considerarse como una estrategia de defensa alternativa que se centra en minimizar el impacto de un invasor en la aptitud del huésped, en lugar de destruir y eliminar al invasor. [44] Tales esfuerzos pueden tener un costo prohibitivo para la aptitud del anfitrión. En las plantas, donde se utilizó originalmente el concepto, la tolerancia se define como una norma de reacción de aptitud del huésped sobre una variedad de cargas de parásitos, y se puede medir a partir de la pendiente de la línea que se ajusta a estos datos. [45] La tolerancia inmune puede constituir un aspecto de esta estrategia de defensa, aunque se han descrito otros tipos de tolerancia tisular. [44]
Las ventajas de la tolerancia inmune, en particular, pueden observarse en experimentos con ratones infectados con malaria, en los que los ratones más tolerantes tienen mayor aptitud ante mayores cargas de patógenos. Además, el desarrollo de la tolerancia inmune habría permitido a los organismos cosechar los beneficios de tener un microbioma comensal robusto, como una mayor absorción de nutrientes y una menor colonización por bacterias patógenas.
Aunque parece que la existencia de tolerancia es principalmente adaptativa, permitiendo un ajuste de la respuesta inmune a un nivel apropiado para el factor estresante dado, conlleva importantes desventajas evolutivas. Algunos microbios infecciosos aprovechan los mecanismos de tolerancia existentes para evitar la detección y/o eliminación por parte del sistema inmunológico del huésped. Por ejemplo, se ha observado la inducción de células T reguladoras en infecciones por Helicobacter pylori , Listeria monocytogenes , Brugia malayi y otros gusanos y parásitos. [8] Otra desventaja importante de la existencia de tolerancia puede ser la susceptibilidad a la progresión del cáncer. Las células Treg inhiben las células NK antitumorales . [46] La inyección de células Treg específicas para un antígeno tumoral también puede revertir el rechazo tumoral mediado experimentalmente basado en ese mismo antígeno. [47] La existencia previa de mecanismos de tolerancia inmune debido a la selección por sus beneficios de aptitud física facilita su utilización en el crecimiento tumoral.
La tolerancia inmune contrasta con la resistencia. Tras la exposición a un antígeno extraño, el antígeno es eliminado por la respuesta inmunitaria estándar (resistencia) o el sistema inmunitario se adapta al patógeno, promoviendo en su lugar la tolerancia inmunitaria.
La resistencia generalmente protege al huésped a expensas del parásito, mientras que la tolerancia reduce el daño al huésped sin tener ningún efecto negativo directo sobre el parásito. [45] Cada estrategia tiene sus costos y beneficios únicos para la aptitud del anfitrión: [44]
La evolución trabaja para optimizar la aptitud del huésped, por lo que si se produce eliminación o tolerancia depende de qué beneficiaría más al organismo en un escenario determinado. Si el antígeno proviene de un invasor raro y peligroso, los costos de tolerar su presencia son altos y es más beneficioso para el huésped eliminarlo. Por el contrario, si la experiencia (del organismo o de sus ancestros) ha demostrado que el antígeno es inocuo, entonces sería más beneficioso tolerar la presencia del antígeno que pagar los costos de la inflamación.
A pesar de tener mecanismos tanto para la resistencia inmune como para la tolerancia, cualquier organismo puede estar en general más sesgado hacia un fenotipo tolerante o resistente dependiendo de la variación individual en ambos rasgos debido a factores genéticos y ambientales. [45] En ratones infectados con malaria, diferentes cepas genéticas de ratones caen claramente en un espectro de ser más tolerantes pero menos resistentes o más resistentes pero menos tolerantes. [48] Los pacientes con enfermedades autoinmunes también suelen tener una firma genética única y ciertos factores de riesgo ambientales que los predisponen a la enfermedad. [2] Esto puede tener implicaciones para los esfuerzos actuales para identificar por qué ciertas personas pueden estar dispuestas o protegidas contra la autoinmunidad , la alergia , la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades similares.