En química orgánica , la reducción de carbonilo es la conversión de cualquier grupo carbonilo , generalmente en un alcohol. Es una transformación común que se practica de muchas maneras. [1] Las cetonas , los aldehídos , los ácidos carboxílicos , los ésteres , las amidas y los haluros de ácido (algunos de los grupos funcionales más generalizados ) comprenden compuestos carbonílicos. Los ácidos carboxílicos, ésteres y haluros de ácido se pueden reducir a aldehídos o un paso más a alcoholes primarios , dependiendo de la fuerza del agente reductor. Los aldehídos y las cetonas se pueden reducir respectivamente a alcoholes primarios y secundarios . En la desoxigenación , el grupo alcohol se puede reducir aún más y eliminar por completo reemplazándolo con H.
Existen dos estrategias amplias para la reducción de carbonilo. Un método, preferido en la industria, utiliza hidrógeno como reductor. Este enfoque se llama hidrogenación y requiere catalizadores metálicos. El otro enfoque amplio emplea reactivos estequiométricos que liberan H - y H + por separado. Este artículo se centra en el uso de estos reactivos. Entre estos reactivos destacan las sales de metales alcalinos de borohidruros e hidruros de aluminio.
En términos de mecanismo de reacción , los hidruros metálicos efectúan la adición nucleofílica de hidruro al carbono carbonilo. La facilidad de adición del hidruro al carbonilo se ve afectada por la electrofilia y el volumen del carbonilo, así como por las correspondientes propiedades electrónicas y estéricas del reactivo hidruro. El resultado de estas tendencias es que los haluros ácidos, las cetonas y los aldehídos suelen ser los Los compuestos más fácilmente reducidos, mientras que los ácidos y ésteres requieren agentes reductores más fuertes. Es importante y característico que estos reactivos de hidruro generalmente no ataquen los enlaces C=C. [2]
Varios factores contribuyen a la resistencia de los agentes reductores de hidruro metálico. El poder reductor de los reactivos de borohidruro se ve afectado por el contraión , como Na + frente a Li + , que puede activar los carbonilos coordinándose con el oxígeno del carbonilo. El Li + se une al oxígeno del carbonilo con más fuerza que el Na + . [3] Sin embargo, en el caso de los tetrahidroaluminatos, NaAlH 4 y LiAlH 4 se comportan de manera similar. [2] Se han investigado muchos aditivos metálicos. Por ejemplo, el borohidruro de zinc, nominalmente Zn(BH 4 ) 2 , se utiliza para una reducción selectiva suave de aldehídos y cetonas en presencia de otros grupos reducibles. [4]
El metal central (normalmente B frente a Al) influye fuertemente en la fuerza del agente reductor. Los hidruros de aluminio son más nucleofílicos y mejores agentes reductores en relación con los borohidruros. [5] El borohidruro de sodio, un reductor relativamente débil, se utiliza normalmente para reducir cetonas y aldehídos. Tolera muchos grupos funcionales (grupo nitro, nitrilo, éster). [6]
En sus propiedades de manipulación, el hidruro de litio y aluminio y el borohidruro de sodio (y sus derivados) difieren mucho. NaBH 4 es mucho más fácil de manejar que LiAlH 4 y es estable al aire durante semanas. Puede utilizarse con agua o etanol como disolventes, mientras que el LiAlH 4 reacciona explosivamente con disolventes próticos.
Los sustituyentes del boro o del aluminio modulan la potencia, la selectividad y las propiedades de manipulación de estos agentes reductores. Los grupos aceptores de electrones, como el acetoxi y el ciano, reducen el poder reductor, de modo que NaBH (OAc) 3 y NaBH 3 (CN) son agentes reductores débiles. Los grupos donadores de electrones, como los grupos alquilo, mejoran la fuerza reductora. el superhidruro (trietilborohidruro de litio) y el L-selectruro son fuertes reductores. Por consiguiente, su manipulación es peligrosa.
La siguiente tabla [7] ilustra qué grupos funcionales carbonilo se pueden reducir mediante qué agentes reductores (algunos de estos reactivos varían en eficacia dependiendo de las condiciones de reacción):
En comparación con los aldehídos y las cetonas, los ácidos carboxílicos son difíciles de reducir. El hidruro de litio y aluminio suele ser eficaz. El primer paso implica la desprotonación del ácido carboxílico. El último paso en la reducción de ácidos y ésteres carboxílicos es la hidrólisis del alcóxido de aluminio. [8] Los ésteres (y amidas ) se reducen más fácilmente que los ácidos carboxílicos originales. Su reducción produce alcoholes y aminas, respectivamente. [9] La ecuación idealizada para la reducción de un éster mediante hidruro de litio y aluminio es:
En algunas circunstancias, el borohidruro de sodio se puede utilizar para la reducción de ésteres, especialmente con aditivos. [1]
La formación de aldehídos a partir de derivados de ácidos carboxílicos es un desafío porque los agentes reductores más débiles (NaBH 4 ) suelen ser muy lentos para reducir los ésteres y los ácidos carboxílicos, mientras que los agentes reductores más fuertes (LiAlH 4 ) reducen inmediatamente el aldehído formado a un alcohol. [10]
En la reducción de Fukuyama , un ácido carboxílico se convierte primero en un tioéster mediante la adición de un tiol (con un mecanismo similar a la esterificación ). [11] Luego, el tioéster se reduce a un aldehído mediante un hidruro de sililo con un catalizador de paladio.
Los cloruros de ácido se pueden reducir para dar aldehídos con donantes de hidruros estéricamente impedidos. Para este fin se suele utilizar el agente reductor DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio), aunque normalmente reduce cualquier carbonilo. DIBAL-H puede reducir selectivamente los cloruros de ácido al nivel de aldehído si solo se utiliza un equivalente a bajas temperaturas. [12] LiAlH(OtBu) 3 (formado a partir de LiAlH 4 y tBuOH in situ) se comporta de manera similar. [13] La ecuación idealizada para la reducción de un cloruro de ácido a un aldehído mediante hidruro de litio y aluminio es:
El método tradicional de formar aldehídos sin reducirlos a alcoholes (mediante el uso de hidruros impedidos y carbonilos reactivos) está limitado por su estrecho alcance de sustrato y su gran dependencia de las condiciones de reacción. Una solución para evitar este método es reducir el derivado del ácido carboxílico hasta convertirlo en alcohol y luego oxidar el alcohol nuevamente a un aldehído. Otras alternativas incluyen formar un tioéster o una amida de Weinreb, luego reducir la nueva especie a un aldehído mediante la reducción de Fukuyama o la reacción de Weinreb respectivamente, o usar hidrogenación catalítica como en la reacción de Rosenmund.
En la síntesis de cetonas de Weinreb , primero se convierte un cloruro de acilo en amida de Weinreb, luego se trata con un reactivo organometálico para formar una cetona, o hidruro de litio y aluminio para formar un aldehído: [14]
La amida de Weinreb se reduce mediante un quelato estable , en lugar del carbonilo electrófilo que se forma mediante reducciones con hidruro metálico; por lo tanto, el quelato sólo se reduce una vez, como se ilustra a continuación:
La reacción de Rosenmund reduce los cloruros de acilo a aldehídos utilizando gas hidrógeno con un catalizador de paladio sobre sulfato de bario, cuya pequeña superficie evita la reducción excesiva. [15]
Las cetonas son menos reactivas que los aldehídos, debido a mayores efectos estéricos y porque el grupo alquilo adicional contribuye a la densidad electrónica del enlace C=O, haciéndolo menos electrófilo. [16] Dado que los aldehídos se reducen más fácilmente que las cetonas, requieren reactivos y condiciones más suaves. En el otro extremo, los ácidos carboxílicos, las amidas y los ésteres son poco electrófilos y requieren agentes reductores fuertes. [17]
La ecuación idealizada para la reducción de una cetona mediante borohidruro de sodio es:
Además de su reducción a alcoholes, los aldehídos y las cetonas pueden convertirse en aminas, es decir, aminación reductora. [18] Debido a su sustituyente ciano, NaBH 3 CN es un reductor débil a pH moderado (>4), por lo que reduce preferentemente los cationes de iminio que existen en presencia de carbonilos:
Cuando se reduce un carbonilo α,β-insaturado, pueden resultar tres productos: un alcohol alílico de la reducción simple del carbonilo, una cetona o aldehído saturado resultante de la reducción 1,4 (también llamada reducción conjugada ), o el alcohol saturado de la doble reducción. . [19] El uso de NaBH 4 puede dar cualquiera de estos resultados, pero el InCl 3 o el NiCl 2 catalizan específicamente las reducciones 1,4. [1] El trisecbutilborohidruro de potasio o litio a veces selecciona reducciones 1,4, pero puede verse obstaculizado por impedimento estérico. [20] Para formar selectivamente el alcohol alílico y evitar el producto 1,4, la reducción de Luche utiliza "borohidruro de cerio" generado in situ a partir de NaBH 4 y CeCl 3 (H 2 O) 7 [21] [22] La fuente de hidruro Zn (BH 4 ) 2 también muestra selectividad 1,2, así como mayor diastereoselectividad; lo hace coordinándose no sólo con el oxígeno del carbonilo sino también con los átomos adyacentes: [23]
Un caso especial de reducción de carbonilo implica una desoxigenación completa, es decir, hidrogenólisis. Este resultado suele ser indeseable porque implica desfuncionalización.
Algunas reacciones para esta transformación incluyen la reducción de Clemmensen (en condiciones fuertemente ácidas) y la reducción de Wolff-Kishner (en condiciones fuertemente básicas), así como las diversas modificaciones de la reacción de Wolff-Kishner. La modificación de Caglioti, por ejemplo, utiliza tosilhidrazona con un donante de hidruro en condiciones más suaves sin base; [24] la modificación de Myers sustituye la hidrazina por bis (terc-butildimetilsilil) -hidrazina, utiliza condiciones más suaves a temperatura ambiente y es rápida y eficiente. [25]
Los carbonilos aromáticos se reducen más fácilmente a sus respectivos alcanos que los compuestos alifáticos . [26] Por ejemplo, las cetonas se reducen a sus respectivos alquilbencenos mediante hidrogenación catalítica [27] [28] o mediante reducción de Birch [29] en condiciones suaves.
En la reducción de ciclohexanonas, la fuente de hidruro puede atacar axialmente para producir un alcohol ecuatorial, o ecuatorialmente para producir un alcohol axial. En el ataque axial (que se muestra en rojo), el hidruro encuentra una tensión 1,3-diaxial . En el ataque ecuatorial (que se muestra en azul), el hidruro evita la interacción 1,3-diaxial, pero el sustrato sufre una tensión de torsión desfavorable cuando el alcohol recién formado y el átomo de hidrógeno agregado se eclipsan entre sí en el intermedio de la reacción (como se muestra en la proyección de Newman para el alcohol axial).
Los agentes reductores grandes, como LiBH(Me 2 CHCHMe) 3 , se ven obstaculizados por las interacciones 1,3-axiales y, por lo tanto, atacan ecuatorialmente. [6] Los agentes reductores pequeños, como el NaBH 4 , atacan preferentemente axialmente para evitar las interacciones eclipsantes, porque la interacción 1,3-diaxial para moléculas pequeñas es mínima; También se han citado razones estereoelectrónicas para la preferencia axial de los agentes reductores pequeños. [30] Sin embargo, hacer que el sustrato sea más voluminoso (y aumentar las interacciones 1,3-axiales) disminuye la prevalencia de ataques axiales, incluso para pequeños donantes de hidruros. [31]
Cuando se reducen cetonas asimétricas, el alcohol secundario resultante tiene un centro quiral que puede controlarse mediante catalizadores quirales.
Las reducciones de carbonilo bien conocidas en la síntesis asimétrica son la hidrogenación asimétrica de Noyori (reducción de beta-cetoéster/Ru/BINAP) y la reducción de CBS (BH 3 , catalizador quiral derivado de prolina).
La reducción de Bouveault-Blanc , que emplea una mezcla de sodio metálico en presencia de alcoholes, fue uno de los primeros métodos para la reducción de carbonilos. [32] Ahora está en gran medida obsoleto. Después del descubrimiento de la reducción de Bouveault-Blanc, se desarrollaron muchos métodos, incluido el gran avance de la hidrogenación catalítica, en la que el H2 sirve como reductor. [33] Las sales de hidruros de boro y aluminio, descubiertas a partir de la década de 1940, demostraron ser reactivos muy convenientes para la reducción de carbonilo.
En la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley , el isopropóxido de aluminio actúa como fuente de hidruro. El estado de esta reacción se ha resumido así: "el químico orgánico sintético rara vez intentará utilizar una técnica tan convencional como la reacción de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)". [34]