Las epilepsias mioclónicas progresivas ( EMP ) son un grupo poco común de enfermedades neurodegenerativas hereditarias que se caracterizan por mioclonías , resistencia al tratamiento y deterioro neurológico. [2] La causa de las EMP depende en gran medida del tipo de EMP. La mayoría de las EMP son causadas por mutaciones autosómicas dominantes o recesivas y mitocondriales. [2] La ubicación de la mutación también afecta la herencia y el tratamiento de las EMP. El diagnóstico de las EMP es difícil debido a su heterogeneidad genética y a la falta de una mutación genética identificada en algunos pacientes. [3] El pronóstico depende en gran medida del empeoramiento de los síntomas y de la falta de respuesta al tratamiento. Actualmente no existe una cura para las EMP y el tratamiento se centra en el control de las mioclonías y las convulsiones mediante medicación antiepiléptica (FAE). [3] [2]
La edad de aparición depende de la enfermedad, pero puede afectar a personas de todas las edades. En la enfermedad de Unverricht-Lundborg (ULD), la edad de aparición es entre los 6 y los 15 años, mientras que en la lipofuscinosis neuronal ceroidea del adulto (NCL del adulto), la edad de aparición puede ser tan tardía como los 30 años. [2]
Los síntomas suelen incluir mioclonías inducidas por acción o estímulos , convulsiones , neuropatía , deterioro cognitivo y descargas cerebrales en forma de picos y ondas o ausencia de ellas. [4] El pronóstico de las personas diagnosticadas con EMP es malo. La persona a menudo se vuelve dependiente de una silla de ruedas, entra en un estado vegetativo debido a las mioclonías y tiene una expectativa de vida más corta. [4] [3]
El síntoma más común de la epilepsia mioclónica progresiva es la mioclonía. [2] La mioclonía puede ser fragmentada o multifocal y puede ser desencadenada por la postura, las acciones y los estímulos externos como la luz, el sonido y el tacto. [2] El tipo de mioclonía difiere entre los tipos de epilepsia mioclónica progresiva. Otros síntomas de la epilepsia mioclónica progresiva incluyen convulsiones generalizadas, tónico-clónicas , tónicas y de ausencia atípica. [4] En la enfermedad de Lafora las convulsiones son occipitales y la persona experimenta ceguera transitoria, así como alucinaciones visuales . [4] [5] La persona también puede tener ausencias atípicas y convulsiones parciales atónicas y complejas. En la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas ( MERRF ), la persona experimenta epilepsia generalizada junto con mioclonía, debilidad y demencia . [4] [5]
A medida que la PME progresa, la capacidad neurológica disminuye y puede conducir a miopatía , neuropatía , deterioro cognitivo, ataxia cerebelosa y demencia . [4] [2] Los diferentes síntomas en cada una de las PME y entre individuos dificultan el diagnóstico. Por lo tanto, el diagnóstico de PME depende de la falta de respuesta a los fármacos antiepilépticos y la terapia, pero el diagnóstico de PME específica depende de pruebas genéticas , EEG (electroencefalografía), mediciones de enzimas y más. [4] [2] [3]
El diagnóstico de PME se basa en los signos y síntomas del individuo, así como en la falta de respuesta a los fármacos y la terapia antiepilépticos. [3] El apoyo adicional al diagnóstico incluye resultados de EEG, pruebas genéticas, pruebas enzimáticas y biopsias de piel y músculos. [2] La enfermedad de Gaucher se puede diagnosticar a través de pruebas enzimáticas, ya que es una enfermedad metabólica. [4] La enfermedad de Lafora se puede diagnosticar mediante biopsias de piel. [4] Mientras que el síndrome de insuficiencia renal mioclónica de acción (AMRF) solo se puede diagnosticar mediante una prueba genética. [4] El uso de EEG como una forma de diagnóstico puede resultar difícil ya que los pacientes difieren en su neurofisiología. En la enfermedad de Lafora, los EEG pueden mostrar una actividad de fondo enlentecido o descargas focales, así como descargas epileptiformes. [3] En los pacientes con ULD, los EEG muestran descargas epileptiformes generalizadas y en los pacientes con MERRF muestran un enlentecimiento de fondo. [2] Por lo tanto, el diagnóstico se realiza mejor utilizando una combinación de diferentes herramientas como signos y síntomas, edad de aparición, EEG, pruebas genéticas, mediciones de enzimas y biopsia de piel y músculo . [4]
El principal componente que distingue a la PME de otras formas de epilepsia es el deterioro progresivo y la resistencia al tratamiento. [2] Por lo tanto, en las primeras etapas de la PME, los síntomas y el EEG pueden aparecer como epilepsia generalizada , epilepsia mioclónica juvenil , epilepsia mioclónica infantil benigna y enfermedad de Huntington . [3] Es fundamental garantizar que el tratamiento inicial sea adecuado para medir cómo progresa la enfermedad. Un tratamiento incorrecto también puede dar lugar a un diagnóstico erróneo de PME. [2] [3]
No existe cura para la EMP. En cambio, se hacen esfuerzos para controlar los síntomas, específicamente el mioclono y las convulsiones , ya que pueden causar un daño importante al individuo. [2] Sin embargo, tratar los síntomas con medicamentos antiepilépticos puede ser difícil porque las personas con EMP pueden volverse resistentes. Algunos medicamentos antiepilépticos utilizados en el tratamiento son el ácido valproico , las benzodiazepinas , el fetobarbital , el piracetam , la zonisamida , el clonazepam y el levetiracetam . Es importante señalar que algunos medicamentos antiepilépticos pueden empeorar los síntomas, como la vigabatrina , la carbamazepina, la fenitoína y la gabapentina . [2] [3] El clonazepam es actualmente el único medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento en monoterapia de las convulsiones mioclónicas. [3] Otros tratamientos que se han utilizado en pacientes con EMP son la estimulación cerebral profunda , la estimulación del nervio vago y la dieta, pero no se ha demostrado que mejoren las convulsiones. [2] [3]
El pronóstico de la mioclonia epiléptica depende en última instancia del tipo de mioclonia epiléptica. En la enfermedad de los cuerpos de Lafora, el deterioro neurológico progresa hasta llegar a un estado vegetativo y la muerte en un plazo de 10 años desde el diagnóstico. [4] Gracias a la investigación y a los avances en la medicación antiepiléptica, las personas con mioclonia epiléptica pueden vivir hasta 60 años de edad. [2] Sin embargo, las mioclonías graves pueden provocar lesiones por caídas y dependencia de una silla de ruedas. [2]
Debido a que la PME es tan rara, es difícil realizar estudios específicamente estudios doble ciego utilizados para probar diferentes fármacos antiepilépticos. La amplia gama de síntomas, incluido el EEG diferente, dificulta el estudio de los efectos de los AED. [4] En ULD, se han utilizado estrategias terapéuticas de oligonucleótidos para reemplazar los efectos de los genes, mientras que en la sialidosis, se ha estudiado la terapia de reemplazo enzimático en modelos de ratón . [6] En la enfermedad de Lafora, la metformina ha sido aprobada para el tratamiento por la Comisión Europea . [6] En MERRF, se han identificado proteínas bacterianas en el tratamiento de enfermedades mitocondriales, pero se necesitan más estudios. [6]
El primer caso en el que se describió la mioclonía y su relación con la epilepsia fue en 1822 por Prichard. [7] Lundborg fue el primero en nombrar la epilepsia mioclónica progresiva en 1903 debido a su estudio de varias familias suecas, así como a la investigación realizada por Heinrich Unverricht en 1891. [7] Sin embargo, la ULD no fue reconocida como una enfermedad hasta un siglo después debido a la rareza de la enfermedad. [7] En 1911, Lafora identificó los cuerpos de Lafora, pero se creyó que eran parte de la ULD. La genética de Lafora no se describió hasta 1995. [7]
Varias afecciones pueden causar epilepsia mioclónica progresiva.
Esta enfermedad se manifiesta entre los seis y los dieciséis años y es más frecuente en Escandinavia y los países bálticos. La mioclonía empeora gradualmente y es menos susceptible a la medicación. El deterioro cognitivo es lento y, a veces, leve. Los pacientes no suelen vivir más allá de la mediana edad, pero hay excepciones. Se sabe que la fenitoína , un anticonvulsivo antiguo y de uso común, agrava gravemente la afección. Tiene una herencia autosómica recesiva y está causada por una mutación en el gen de la cistatina B (EPM1) en el cromosoma 21q22.3, que se descubrió en 1996.
Se ha descrito como el tipo menos grave de EMP. [9]
Esta enfermedad puede aparecer en cualquier momento y su gravedad y progresión son variables. Las convulsiones tónico-clónicas y la demencia son menos evidentes que en otras formas de EMP. La causa es una mutación del ADN mitocondrial, por lo que la mayoría de los casos familiares se transmiten por vía materna. Una biopsia del músculo esquelético mostrará fibras rojas irregulares, de ahí el nombre.
Esta enfermedad suele comenzar entre seis y diecinueve años después de un desarrollo aparentemente normal y generalmente resulta en la muerte dentro de los diez años. Se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lafora (inclusiones de poliglucosano) en neuronas y otros tejidos corporales. Las convulsiones generalizadas suelen controlarse bien con anticonvulsivos, pero el mioclono pronto se vuelve refractario al tratamiento. En un par de años, se requiere una silla de ruedas para moverse y en un plazo de cinco a diez años, la persona está confinada a la cama y a menudo se alimenta por sonda. El ácido valproico y la zonisamida son los anticonvulsivos de primera elección, y la dieta cetogénica puede ser útil. Un defecto genético autosómico recesivo es responsable, que se ha rastreado hasta dos genes. El gen EPM2A en el cromosoma 6q24 fue descubierto en 1998 y codifica para la proteína laforina . Es responsable del 80% de los casos. El gen EPM2B, ubicado en el cromosoma 6p22.3, fue descubierto en 2003 y codifica la proteína malina. Puede existir un tercer gen de ubicación desconocida.
Existen diversas formas de estos trastornos, cada una con su propia causa genética y variación geográfica, que conducen a la acumulación de lipopigmentos ( lipofuscina ) en los tejidos del cuerpo y se heredan de manera autosómica recesiva. El inicio y los síntomas varían según la forma particular, pero la muerte suele ocurrir en un plazo de cinco a quince años.
Se trata de un trastorno autosómico recesivo en el que el organismo presenta deficiencia de α- neuraminidasa .
La MEAK es una forma de epilepsia mioclónica progresiva que suele comenzar entre los 3 y los 15 años (la edad promedio de inicio es de 10 años). Los primeros síntomas pueden incluir ataxia y mioclono (inestabilidad y dificultad para coordinar movimientos), junto con convulsiones tónico-clónicas generalizadas ("gran mal"). Las personas con MEAK normalmente no experimentan retrasos en el desarrollo. Los síntomas son progresivos y las personas con MEAK a menudo necesitan usar una silla de ruedas al final de la adolescencia debido a las dificultades de movimiento y el mioclono. Muchas personas con MEAK informan una mejoría temporal de los síntomas cuando tienen fiebre alta. Las convulsiones pueden volverse menos frecuentes en la edad adulta, pero otras complicaciones neurológicas, como mioclono, ataxia y temblor, pueden empeorar. La epilepsia mioclónica y ataxia debido a la mutación del canal de potasio (K+) (MEAK) es causada por una variante patogénica específica ("mutación") en KCNC1 ( c. 959 G>A; p.Arg320His). La encefalopatía epiléptica y del desarrollo relacionada con KCNC1 está asociada con otras variantes patógenas de KCNC1. En la mayoría de las personas con trastornos relacionados con KCNC1, la variante patógena de KCNC1 se produjo de forma espontánea (de novo) y no se heredó de ninguno de los padres.
La epilepsia epiléptica primaria representa menos del 1% de los casos en centros especializados. [ cita requerida ] Se desconoce la incidencia y prevalencia de la epilepsia epiléptica primaria, pero existen variaciones geográficas y étnicas considerables entre los trastornos genéticos específicos. Una causa, la enfermedad de Unverricht Lundborg , tiene una incidencia de al menos 1:20.000 en Finlandia. [10]