La enfermedad de Unverricht-Lundborg (abreviada como ULD o EPM1 ) es la forma más común de un grupo poco común de trastornos genéticos de epilepsia llamados epilepsias mioclónicas progresivas . [1] Es causada por una mutación en el gen de la cistatina B (CSTB). [2] La enfermedad recibe su nombre de Heinrich Unverricht , quien la describió por primera vez en 1891, [3] [4] y Herman Bernhard Lundborg , quien la investigó con mayor detalle en 1901 [5] y 1903. [6] La ULD comienza en niños de entre 6 y 16 años; no se conocen casos en los que la persona fuera mayor de 18 años . [7] La mayoría de los casos se originan en la región báltica de Europa, aunque se han informado muchos en países del Mediterráneo. [2]
El inicio de la enfermedad se caracteriza por sacudidas mioclónicas y convulsiones tónico-clónicas . [7] Los casos tempranos a menudo resultaron en la necesidad de una silla de ruedas y muerte antes de los 24 años, [8] pero los nuevos tratamientos y medicamentos han aumentado la expectativa de vida de las personas con ULD, en algunos casos incluso cerca de la de una persona no afectada. [7]
Los pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg presentan sacudidas mioclónicas y convulsiones tónico-clónicas a una edad temprana, entre los 6 y los 16 años. Las sacudidas mioclónicas se producen en los músculos de los brazos y las piernas más cercanos al torso y se desencadenan debido a una variedad de estímulos externos comunes. [7] Las convulsiones comienzan a una edad promedio de 10,8 años, y las mioclonías comienzan alrededor de los 12,1 años. [8] Actualmente no es posible diagnosticar sin una prueba genética y, dado que los síntomas iniciales son generales, a menudo se confunde con otra epilepsia más común, en muchos casos la epilepsia mioclónica juvenil (EMJ). [7] Estos episodios de mioclonías pueden ser causados por el esfuerzo físico, el estrés, la luz u otros estímulos. En un plazo de 5 a 10 años, estos episodios pueden aumentar en gravedad hasta el punto de interferir con las actividades cotidianas, como caminar. Las personas con enfermedad de Unverricht-Lundborg también suelen sufrir convulsiones que incluyen rigidez muscular, convulsiones y pérdida de conciencia; estas también pueden aumentar en frecuencia a medida que progresa la enfermedad, pero pueden controlarse con tratamiento. Después de varios años, estas convulsiones pueden estabilizarse o disminuir en frecuencia. Con el tiempo, las personas con enfermedad de Unverricht-Lundborg pueden desarrollar ataxia, temblor intencional, disartria, depresión y un deterioro lento y leve del funcionamiento intelectual. [9]
Se conoce la causa genética de la ULD, pero la investigación ha dado lugar a nuevas áreas de estudio que pueden llevar a un aumento en el conocimiento de las causas de la ULD. [ cita requerida ]
Se sabe que la causa de la ULD es una mutación del gen que produce la cistatina B. [ 2] La enfermedad es autosómica recesiva , por lo que ambos padres de un individuo deben ser portadores del gen recesivo CSTB para que el individuo la herede, y para que un individuo muestre síntomas de ULD, debe tener ambos genes recesivos CSTB. [2] Se ha monitoreado a los hermanos de individuos afectados que solo tienen un gen recesivo y generalmente no muestran los signos de ULD, aunque en algunos casos pueden estar presentes síntomas leves. [10]
Una nueva investigación muestra que la cistatina B puede no ser el único factor implicado en la enfermedad de Unverricht–Lundborg. En un estudio, se determinó que los pacientes con ULD tenían más receptores de dopamina en ciertas áreas del cerebro que los individuos no afectados. [11] Los investigadores decidieron investigar los receptores de dopamina porque se sabe que son un factor en las mioclonías, que son una parte importante de los síntomas de la ULD. Los resultados de este estudio indican que la causa de la ULD puede ser más compleja de lo que se cree actualmente. [ cita requerida ]
Aunque se conoce la causa genética de la enfermedad de Unverricht–Lundborg, no se conoce por completo el mecanismo por el que funciona. Las investigaciones actuales han proporcionado resultados prometedores que pueden llevar a una confirmación del mecanismo. Esta investigación se ha realizado en ratones a los que se les ha eliminado el gen que produce cistatina B, para proporcionar un conjunto similar de síntomas a los individuos con ULD. [12] El mecanismo que actualmente respalda la investigación es muy similar a otra teoría de la progresión de la epilepsia conocida como kindling . [13]
Las investigaciones actuales vinculan la cistatina B con la producción de neuronas inhibidoras conocidas como neuronas GABAérgicas . Se ha demostrado que la falta de cistatina B debido a una mutación del gen CSTB conduce a una disminución en el número de neuronas inhibidoras, y esta falta de inhibición hace que las células del cerebro, particularmente las del hipocampo , sean más excitables. Se plantea la hipótesis de que este aumento de la excitabilidad es lo que causa las sacudidas mioclónicas y las convulsiones tónico-clónicas en pacientes con ULD. [12]
Las investigaciones también aportan pruebas que apoyan la idea de que la cistatina B puede ser un tipo de molécula "protectora" en el cerebro. Normalmente, después de una convulsión, la presencia de cistatina B evita que las neuronas mueran debido a los niveles tóxicos de neurotransmisores . Los estudios sugieren que la ausencia de cistatina B conduce a la muerte de las neuronas afectadas, lo que da lugar a una parte dañada del cerebro. Este daño, junto con el aumento de la excitabilidad de las células, conduce a un mayor daño, que es lo que hace que la enfermedad de Unverricht-Lundborg sea progresiva. [12]
El único método disponible actualmente para diagnosticar la enfermedad de Unverricht–Lundborg es una prueba genética para comprobar la presencia del gen de la cistatina B mutado. Si este gen está presente en un individuo sospechoso de tener la enfermedad, se puede confirmar. Sin embargo, las pruebas genéticas de este tipo son prohibitivamente caras de realizar, especialmente debido a la rareza de la ULD. [13] Los síntomas iniciales de la ULD son generales y en muchos casos similares a otras epilepsias más comunes, como la epilepsia mioclónica juvenil. [7] Por estas razones, la ULD es generalmente una de las últimas opciones que los médicos exploran cuando buscan diagnosticar a pacientes que presentan sus síntomas. En la mayoría de los casos, un diagnóstico erróneo no es perjudicial para el paciente, porque muchos de los mismos medicamentos se utilizan para tratar tanto la ULD como cualquier tipo de epilepsia con la que el paciente haya sido diagnosticado erróneamente. Sin embargo, hay algunos medicamentos para la epilepsia que aumentan la incidencia de convulsiones y sacudidas mioclónicas en pacientes con ULD, lo que puede conducir a un aumento en la velocidad de progresión, incluyendo fenitoína , fosfenitoína , bloqueadores de los canales de sodio , fármacos GABAérgicos , gabapentina y pregabalina . [7]
Actualmente se están explorando otros métodos para diagnosticar la enfermedad de Unverricht–Lundborg. Si bien el electroencefalograma (EEG) es útil para identificar o diagnosticar otras formas de epilepsia, actualmente se sabe que la ubicación de las convulsiones en la ULD se generaliza en todo el cerebro. Sin una región específica para identificar, es difícil distinguir con precisión una lectura de EEG de un individuo con ULD de un individuo con otro tipo de epilepsia caracterizada por convulsiones cerebrales generalizadas. Sin embargo, con investigaciones recientes que vinculan el daño cerebral de la ULD con el hipocampo, [12] la utilidad del EEG como herramienta de diagnóstico puede aumentar.
La resonancia magnética (RM) también se utiliza a menudo durante el diagnóstico de pacientes con epilepsia. Si bien las RM tomadas durante el inicio de la enfermedad son generalmente similares a las de las personas sin ULD, las RM tomadas una vez que la enfermedad ha progresado muestran daños característicos [7]
Si bien la ULD es una enfermedad poco frecuente, la falta de casos bien definidos para estudiar y la dificultad para confirmar el diagnóstico proporcionan una fuerte evidencia de que es probable que esta enfermedad esté subdiagnosticada. [2]
La enfermedad de Unverricht–Lundborg también se conoce como EPM1, ya que es una forma de epilepsia mioclónica progresiva (EMP). Otras epilepsias mioclónicas progresivas incluyen la epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas (síndrome MERRF) , la enfermedad de Lafora (EPM2a o EMP2b) , la lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL) y la sialidosis . Las epilepsias mioclónicas progresivas generalmente constituyen solo un pequeño porcentaje de los casos de epilepsia observados, y la ULD es la forma más común. Si bien la ULD puede provocar una muerte temprana, se considera la forma menos grave de epilepsia mioclónica progresiva. [ cita requerida ]
Si bien actualmente no existe una cura para reparar el gen CSTB mutado, varios medicamentos antiepilépticos son eficaces para reducir las convulsiones y ayudar a los pacientes con ULD a controlar los síntomas. Además, se están realizando nuevas investigaciones para examinar la eficacia de otros tipos de tratamientos. [ cita requerida ]
El ácido valproico es el fármaco de primera elección para reducir las convulsiones generalizadas y las mioclonías . El levetiracetam también es eficaz tanto para las convulsiones generalizadas como para las mioclonías. El clonazepam y el piracetam en dosis altas pueden aliviar las mioclonías. La fenitoína puede empeorar las convulsiones y acelerar la neurodegeneración ; la carbamazepina , la oxcarbazepina , la tiagabina , la vigabatrina , la gabapentina y la pregabalina pueden empeorar las mioclonías y las convulsiones mioclónicas . [14] Otros medicamentos habituales para tratar la enfermedad de Unverricht-Lundborg son el topiramato y la zonisamida . Si una persona con enfermedad de Unverricht-Lundborg es especialmente sensible a un determinado tipo de estímulo, también es beneficioso reducir la exposición del paciente a ese estímulo para reducir la probabilidad de convulsiones. [7] Debido a que la ULD es progresiva y puede no mejorar con el tiempo, se ha documentado depresión en muchos casos, por lo que brindar un grupo de apoyo sólido de amigos, familiares e incluso otras personas con ULD es muy beneficioso. [8]
En el caso de los pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg en sus primeras etapas, la enfermedad empezaba a progresar de forma temprana y la falta de un tratamiento eficaz suponía una progresión rápida. En muchos casos, el paciente necesitaba una silla de ruedas para desplazarse y moría a una edad temprana. [8]
Sin embargo, el aumento de los conocimientos sobre la enfermedad y la mejora de los tratamientos y la medicación han mejorado considerablemente el pronóstico de las personas con enfermedad de Unverricht-Lundborg. Los fármacos antiepilépticos reducen la aparición de convulsiones y mioclonías, lo que conduce a una disminución del daño causado en el cerebro debido a las convulsiones y en el cuerpo debido a las caídas resultantes de las convulsiones. Como resultado, las personas con enfermedad de Unverricht-Lundborg tienen ahora muchas menos probabilidades de acabar en una silla de ruedas, lo que elimina la posibilidad de complicaciones asociadas con el uso de una silla de ruedas. [13] Todos estos factores han mejorado las perspectivas de los pacientes. Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, la depresión es frecuente, [8] pero el apoyo de la familia y los amigos, así como el tratamiento adecuado, pueden ayudar. Aunque los primeros pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg tenían una esperanza de vida de unos 24 años, [8] recientemente se han notificado casos de personas que han vivido hasta edades casi normales. [7]
El único país en el que se ha informado de una incidencia de la enfermedad de Unverricht–Lundborg es Finlandia, donde se informa que se presenta en 4 de cada 100.000 personas. [7] Sin embargo, la enfermedad de Unverricht–Lundborg solo se ha definido bien recientemente y es probable que aún no se diagnostique lo suficiente, [2] por lo que la incidencia real puede ser diferente a la que se conoce actualmente. Otros países con casos conocidos incluyen países de la región mediterránea como Italia, Francia, Túnez, Argelia y Marruecos; a continuación se encuentra la República Checa [7] y los Estados Unidos.
La enfermedad de Unverricht–Lundborg se conocía inicialmente como una de dos enfermedades diferentes, según la localización del individuo que la padecía: mioclono báltico o mioclono mediterráneo. [7] La razón de los diferentes nombres era en parte regional, pero también porque el pronóstico de la enfermedad era diferente para los individuos con cada una debido a la forma en que se trataba en esa región. Finalmente, se descubrió que ambas eran la misma enfermedad, ULD. [ cita requerida ]
Recientemente se han realizado muchos estudios para investigar la causa, el mecanismo y la base química de la enfermedad de Unverricht-Lundborg.
Un estudio reciente ha intentado describir el comportamiento de la cistatina B normal y mutada tal como se expresa en el cuerpo. Los resultados muestran que la cistatina B tiene una estructura polimérica y que la forma mutada de la cistatina B, que está presente en pacientes con enfermedad de Unverricht-Lundborg, es probable que atraiga otras moléculas de cistatina B y forme grumos de la molécula. Los investigadores sugieren que esta acción de coagulación de las moléculas de cistatina B puede ser uno de los factores que causan la progresión de la ULD. [15]
En los seres humanos, se sabe en general que, a menos que un paciente tenga ambos genes recesivos CSTB (son homocigotos recesivos), no expresará síntomas de ULD. Un estudio reciente ha intentado caracterizar los efectos, si los hay, observados en ratones que llevan solo un gen recesivo CSTB (son heterocigotos ). Los investigadores analizaron ratones normales y heterocigotos pidiéndoles que realizaran varias tareas. El estudio descubrió que los ratones heterocigotos se desempeñaban de manera similar a los ratones normales cuando se iniciaba la tarea, pero a medida que la tarea continuaba o se volvía más compleja, era más probable que fallaran. Si bien los resultados para los ratones heterocigotos no fueron notablemente diferentes de los ratones normales, sí indican que llevar solo un gen recesivo CSTB puede tener efectos adversos, al menos en los ratones. [10]
En la actualidad, la electroencefalografía (EEG) no es muy eficaz como herramienta diagnóstica para la enfermedad de Unverricht–Lundborg. Este estudio, en cambio, busca caracterizar el cambio en el EEG de pacientes con ULD a medida que progresa la enfermedad. Los investigadores estudiaron a veinticinco pacientes con ULD y monitorearon su EEG a lo largo del tiempo. Los resultados muestran que ciertas ondas cerebrales que están presentes al comienzo de la progresión de la ULD y también están presentes en individuos no afectados, incluidas las descargas espontáneas generalizadas de ondas de punta o polipunta y la respuesta fotoparoxística, tienden a disminuir después de 10 a 15 años. [16]