La cumarina ( / ˈ k uː m ər ɪ n / ) o 2 H -cromen-2-ona es un compuesto químico orgánico aromático con fórmula C 9 H 6 O 2 . Su molécula puede describirse como una molécula de benceno con dos átomos de hidrógeno adyacentes reemplazados por un anillo de lactona insaturado −(CH)=(CH)−(C=O)−O− , formando un segundo heterociclo de seis miembros que comparte dos carbonos con el anillo de benceno. Pertenece a la clase química de las benzopironas y se considera una lactona. [1]
La cumarina es un sólido cristalino incoloro con un olor dulce que se asemeja al aroma de la vainilla y un sabor amargo. [1] Se encuentra en muchas plantas, donde puede servir como defensa química contra los depredadores . La cumarina inhibe la síntesis de vitamina K , un componente clave en la coagulación sanguínea . Un compuesto relacionado, el anticoagulante de venta con receta warfarina , se utiliza para inhibir la formación de coágulos sanguíneos , trombosis venosa profunda y embolia pulmonar . [1] [2]
La cumarina se deriva de coumarou , la palabra francesa para el haba tonka , de la antigua palabra tupi para su árbol, kumarú . [3]
La cumarina fue aislada por primera vez de las habas tonka en 1820 por A. Vogel de Munich, quien inicialmente la confundió con ácido benzoico . [4] [5]
También en 1820, Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt (1790-1867) de Francia aisló de forma independiente la cumarina, pero se dio cuenta de que no era ácido benzoico. [6] En un ensayo posterior que presentó a la sección de farmacia de la Académie Royale de Médecine , Guibourt nombró a la nueva sustancia cumarina . [7] [8]
En 1835, el farmacéutico francés A. Guillemette demostró que Vogel y Guibourt habían aislado la misma sustancia. [9] La cumarina fue sintetizada por primera vez en 1868 por el químico inglés William Henry Perkin . [10]
La cumarina ha sido parte integral del género de perfumes fougère desde que se utilizó por primera vez en Fougère Royale de Houbigant en 1882. [11]
La cumarina se puede preparar mediante diversas reacciones , siendo la reacción de Perkin entre el salicilaldehído y el anhídrido acético un ejemplo popular. La condensación de Pechmann proporciona otra ruta para la cumarina y sus derivados a partir del fenol , al igual que la acilación de Kostanecki [12] , que también se puede utilizar para producir cromonas .
A partir de la lactonización del ácido cis -hidroxicinámico orto - hidroxilado . [13]
La cumarina se encuentra de forma natural en muchas plantas. Las partes de la planta recién molidas contienen una mayor cantidad de fitoquímicos deseables y no deseados que el polvo. Además, las partes enteras de la planta son más difíciles de falsificar; por ejemplo, un estudio mostró que la corteza de canela de Ceilán auténtica contenía entre 0,012 y 0,143 mg/g de cumarina, pero las muestras compradas en los mercados contenían hasta 3,462 mg/g, posiblemente porque estaban mezcladas con otras variedades de canela. [14]
La cumarina también se encuentra de forma natural en muchas plantas comestibles como las fresas , las grosellas negras , los albaricoques y las cerezas . [1]
Santos-Buelga y González-Paramas (2017) descubrieron que las cumarinas son componentes poco comunes pero ocasionales del propóleo. [21]
La cumarina tiene propiedades supresoras del apetito, lo que puede disuadir a los animales de comer plantas que la contienen. Aunque el compuesto tiene un olor dulce agradable, tiene un sabor amargo y los animales tienden a evitarlo. [22]
La biosíntesis de cumarina en plantas se realiza mediante hidroxilación , glucólisis y ciclización del ácido cinámico . [ cita requerida ] En los humanos, la enzima codificada por el gen UGT1A8 tiene actividad glucuronidasa con muchos sustratos, incluidas las cumarinas. [23]
La cumarina se utiliza en la industria farmacéutica como reactivo precursor en la síntesis de varios fármacos anticoagulantes sintéticos similares al dicumarol . [1] Las 4-hidroxicumarinas son un tipo de antagonista de la vitamina K. [ 1] Bloquean la regeneración y el reciclaje de la vitamina K. [1] [24] A veces, a estos productos químicos también se los denomina incorrectamente "cumarinas" en lugar de 4-hidroxicumarinas. Algunos de los productos químicos de la clase de anticoagulantes 4-hidroxicumarinas están diseñados para tener una alta potencia y tiempos de residencia prolongados en el cuerpo, y se utilizan específicamente como raticidas ("veneno para ratas"). [1] La muerte se produce después de un período de varios días a dos semanas, generalmente por hemorragia interna.
La cumarina se encuentra a menudo en sustitutos artificiales de la vainilla , a pesar de que se ha prohibido como aditivo alimentario en numerosos países desde mediados del siglo XX. Todavía se utiliza como aromatizante legal en jabones, productos de caucho y en la industria tabacalera, [1] en particular para el tabaco de pipa dulce y ciertas bebidas alcohólicas. [ ¿Cuáles? ] [ cita requerida ]
La cumarina es moderadamente tóxica para el hígado y los riñones de los roedores, con una dosis letal media ( DL50 ) de 293 mg/kg en la rata, [25] una toxicidad baja en comparación con compuestos relacionados. La cumarina es hepatotóxica en ratas, pero menos en ratones. Los roedores la metabolizan principalmente a epóxido de 3,4-cumarina , un compuesto tóxico e inestable que, con un metabolismo diferencial adicional, puede causar cáncer de hígado en ratas y tumores pulmonares en ratones. [26] [27] Los humanos la metabolizan principalmente a 7-hidroxicumarina , un compuesto de menor toxicidad, y no se ha medido ningún efecto adverso directamente en humanos. [28] El Instituto Federal Alemán de Evaluación de Riesgos ha establecido una ingesta diaria tolerable (IDT) de 0,1 mg de cumarina por kg de peso corporal, pero también advierte que una ingesta mayor durante un corto período de tiempo no es peligrosa. [29] La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) de los Estados Unidos no clasifica la cumarina como carcinógeno para los humanos. [30]
Las agencias sanitarias europeas han advertido contra el consumo de grandes cantidades de corteza de casia , una de las cuatro especies principales de canela , debido a su contenido de cumarina. [31] [32] Según el Instituto Federal Alemán de Evaluación de Riesgos (BFR), 1 kg de canela (casia) en polvo contiene alrededor de 2,1 a 4,4 g de cumarina. [33] La canela casia en polvo pesa 0,56 g/cm 3 , [34] por lo que un kilogramo de canela casia en polvo equivale a 362,29 cucharaditas. Por lo tanto, una cucharadita de canela casia en polvo contiene de 5,8 a 12,1 mg de cumarina, que puede estar por encima del valor de ingesta diaria tolerable para personas más pequeñas. [33] Sin embargo, el BFR solo advierte contra la ingesta diaria elevada de alimentos que contienen cumarina. Su informe afirma específicamente que la canela de Ceilán ( Cinnamomum verum ) contiene "casi nada" de cumarina. [33]
El Reglamento europeo (CE) nº 1334/2008 describe los siguientes límites máximos de cumarina: 50 mg/kg en productos de panadería tradicional y/o de temporada que contengan una referencia a la canela en el etiquetado, 20 mg/kg en cereales de desayuno, incluido el muesli , 15 mg/kg en productos de panadería fina, con excepción de los productos de panadería tradicional y/o de temporada que contengan una referencia a la canela en el etiquetado, y 5 mg/kg en postres.
Una investigación de la Administración Veterinaria y Alimentaria de Dinamarca en 2013 muestra que los productos de panadería caracterizados como de panadería fina superan el límite europeo (15 mg/kg) en casi el 50% de los casos. [35] El documento también menciona el té como un importante contribuyente adicional a la ingesta general de cumarina, especialmente para los niños con un hábito dulce.
La cumarina fue prohibida como aditivo alimentario en los Estados Unidos en 1954, en gran parte debido a los resultados de hepatotoxicidad en roedores. [36] La cumarina está actualmente incluida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos entre las "Sustancias generalmente prohibidas para la adición directa o el uso como alimento humano", según 21 CFR 189.130, [37] [38] pero algunos aditivos naturales que contienen cumarina, como el aromatizante aspérula dulce , están permitidos "solo en bebidas alcohólicas" según 21 CFR 172.510. [39] En Europa, ejemplos populares de tales bebidas son Maiwein , vino blanco con aspérula, y Żubrówka , vodka aromatizado con hierba de bisonte .
La cumarina está sujeta a restricciones en su uso en perfumería, [40] ya que algunas personas pueden volverse sensibles a ella, sin embargo la evidencia de que la cumarina puede causar una reacción alérgica en humanos es discutida. [41]
Se encontró una disfunción neurológica menor en niños expuestos a los anticoagulantes acenocumarol o fenprocumón durante el embarazo. Se realizó una prueba a un grupo de 306 niños de 7 a 15 años para determinar los efectos neurológicos sutiles de la exposición a los anticoagulantes. Los resultados mostraron una relación dosis-respuesta entre la exposición a los anticoagulantes y la disfunción neurológica menor. En general, se observó un aumento del 1,9 (90 %) en la disfunción neurológica menor en los niños expuestos a estos anticoagulantes, que se denominan colectivamente "cumarinas". En conclusión, los investigadores afirmaron: "Los resultados sugieren que las cumarinas tienen una influencia en el desarrollo del cerebro que puede provocar disfunciones neurológicas leves en niños en edad escolar". [42]
La adición de cumarina al tabaco de los cigarrillos por parte de Brown & Williamson provocó que el ejecutivo [43] Dr. Jeffrey Wigand se pusiera en contacto con el programa de noticias de la CBS 60 Minutes en 1995, denunciando que se estaba utilizando una "forma de veneno para ratas " como aditivo. Sostuvo que, desde el punto de vista de un químico, la cumarina es un "precursor inmediato" del rodenticida (y fármaco de prescripción) coumadin . [2] El Dr. Wigand declaró más tarde que la cumarina en sí misma es peligrosa, señalando que la FDA había prohibido su adición a la comida humana en 1954. [44] En su testimonio posterior, clasificaría repetidamente la cumarina como un "carcinógeno específico de los pulmones". [45] En Alemania, la cumarina está prohibida como aditivo en el tabaco.
Las bebidas alcohólicas que se venden en la Unión Europea tienen un límite máximo de 10 mg/L de cumarina por ley. [46] El sabor a canela generalmente se obtiene a partir de corteza de casia destilada al vapor para concentrar el cinamaldehído, por ejemplo, hasta aproximadamente el 93 %. Las bebidas alcohólicas claras con sabor a canela generalmente dan negativo en las pruebas de cumarina, pero si se utiliza corteza de casia entera para hacer vino caliente , entonces la cumarina aparece en niveles significativos. [ cita requerida ]
... plus récemment, dans un ensayo de nomenclatura chimique, lu à la sección de Pharmacie de l'Académie royale de Médecine, il l'a designée sous le nom de
coumarine,
tiré du nom du végétal
coumarouna odorata
... [... más recientemente, en un ensayo sobre nomenclatura química, [que fue] leído en la sección de farmacia de la Real Academia de Medicina, él [Guibourt] la designó con el nombre de "coumarina", derivado del nombre de la verdura
Coumarouna odorata
...]
... la matière cristalline de la fève tonka (matière que j'ai nommée
coumarine
)... [... la materia cristalina del haba tonka (materia que llamé
cumarina
...]