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Péptidos antimicrobianos

Diversas estructuras de péptidos antimicrobianos.

Los péptidos antimicrobianos ( AMP ), también llamados péptidos de defensa del huésped ( HDP ), son parte de la respuesta inmune innata que se encuentra entre todas las clases de vida. Existen diferencias fundamentales entre las células procariotas y eucariotas que pueden representar objetivos para los péptidos antimicrobianos. Estos péptidos son antimicrobianos potentes de amplio espectro que demuestran potencial como nuevos agentes terapéuticos. Se ha demostrado que los péptidos antimicrobianos matan bacterias Gram negativas y Gram positivas , [1] virus envueltos, hongos e incluso células transformadas o cancerosas. [2] A diferencia de la mayoría de los antibióticos convencionales, parece que los péptidos antimicrobianos con frecuencia desestabilizan las membranas biológicas , pueden formar canales transmembrana y también pueden tener la capacidad de mejorar la inmunidad al funcionar como inmunomoduladores .

Estructura

Péptidos antimicrobianos de animales, plantas y hongos organizados según su contenido de estructura secundaria. El tamaño del círculo indica el peso molecular total de cada péptido.

Los péptidos antimicrobianos son un grupo único y diverso de moléculas, que se dividen en subgrupos sobre la base de su composición y estructura de aminoácidos. [3] Los péptidos antimicrobianos tienen generalmente entre 12 y 50 aminoácidos. Estos péptidos incluyen dos o más residuos cargados positivamente proporcionados por arginina , lisina o, en entornos ácidos, histidina , y una gran proporción (generalmente >50%) de residuos hidrófobos. [4] [5] [6] Las estructuras secundarias de estas moléculas siguen 4 temas, incluyendo i) α-helicoidal , ii) β-hebra debido a la presencia de 2 o más enlaces disulfuro , iii) β-horquilla o bucle debido a la presencia de un solo enlace disulfuro y/o ciclización de la cadena peptídica, y iv) extendida. [7] Muchos de estos péptidos no están estructurados en solución libre y se pliegan en su configuración final al dividirse en membranas biológicas. Los péptidos contienen residuos de aminoácidos hidrófilos alineados a lo largo de un lado y residuos de aminoácidos hidrófobos alineados a lo largo del lado opuesto de una molécula helicoidal. [3] Esta anfipaticidad de los péptidos antimicrobianos les permite dividirse en la bicapa lipídica de la membrana. La capacidad de asociarse con las membranas es una característica definitiva de los péptidos antimicrobianos, [8] [9] aunque la permeabilización de la membrana no es necesaria. Estos péptidos tienen una variedad de actividades antimicrobianas que van desde la permeabilización de la membrana hasta la acción sobre una variedad de objetivos citoplasmáticos. [ cita requerida ]

Actividades

Los modos de acción de los péptidos antimicrobianos

Los modos de acción por los cuales los péptidos antimicrobianos matan a los microbios son variados, [10] y pueden diferir para diferentes especies bacterianas. [11] Algunos péptidos antimicrobianos matan tanto bacterias como hongos, por ejemplo, la psoriasina mata a E. coli y varios hongos filamentosos. [12] La membrana citoplasmática es un objetivo frecuente, pero los péptidos también pueden interferir con la síntesis de ADN y proteínas , el plegamiento de proteínas y la síntesis de la pared celular. [10] El contacto inicial entre el péptido y el organismo objetivo es electrostático, ya que la mayoría de las superficies bacterianas son aniónicas o hidrófobas, como en el péptido antimicrobiano Piscidina. Su composición de aminoácidos, anfipaticidad, carga catiónica y tamaño les permiten unirse e insertarse en bicapas de membrana para formar poros mediante mecanismos de "barril-duela", "alfombra" o "poro toroidal". Alternativamente, pueden penetrar en la célula para unirse a moléculas intracelulares que son cruciales para la vida celular. [13] Los modelos de unión intracelular incluyen la inhibición de la síntesis de la pared celular, la alteración de la membrana citoplasmática, la activación de la autolisina, la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, y la inhibición de ciertas enzimas. En muchos casos, no se conoce el mecanismo exacto de eliminación. Una técnica emergente para el estudio de tales mecanismos es la interferometría de polarización dual . [14] [15] A diferencia de muchos antibióticos convencionales, estos péptidos parecen ser bactericidas [2] en lugar de bacteriostáticos . En general, la actividad antimicrobiana de estos péptidos se determina midiendo la concentración inhibitoria mínima (CIM), que es la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento bacteriano. [16]

Los AMP pueden poseer múltiples actividades, incluidas las antibacterianas grampositivas, antibacterianas gramnegativas, antifúngicas, antivirales, antiparasitarias y anticancerígenas. Un análisis funcional de AMP a gran escala indica que, entre todas las actividades de AMP, la anfipaticidad y la carga, dos propiedades principales de los AMP, distinguen mejor entre AMP con y sin actividades antibacterianas gramnegativas. [17] Esto implica que los AMP con actividades antibacterianas gramnegativas pueden preferir o incluso requerir una anfipaticidad fuerte y una carga neta positiva. [ cita requerida ]

Inmunomodulación

Además de matar bacterias directamente, se ha demostrado que tienen una serie de funciones inmunomoduladoras que pueden estar implicadas en la eliminación de la infección, incluida la capacidad de alterar la expresión génica del huésped, actuar como quimiocinas y/o inducir la producción de quimiocinas , inhibir la producción de citocinas proinflamatorias inducida por lipopolisacáridos , promover la cicatrización de heridas y modular las respuestas de las células dendríticas y las células de la respuesta inmunitaria adaptativa. Los modelos animales indican que los péptidos de defensa del huésped son cruciales tanto para la prevención como para la eliminación de la infección. Parece que se ha demostrado que muchos péptidos inicialmente aislados y denominados "péptidos antimicrobianos" tienen funciones alternativas más significativas in vivo (por ejemplo, hepcidina [18] ). Dusquetide, por ejemplo, es un inmunomodulador que actúa a través de p62, una proteína implicada en la señalización basada en receptores tipo Toll de la infección. El péptido está siendo examinado en un ensayo clínico de fase III por Soligenix (SGNX) para determinar si puede ayudar a reparar el daño inducido por radiación a la mucosa oral que surge durante la radioterapia del cáncer de cabeza y cuello. [19]

Mecanismos de acción

Imágenes de microscopio electrónico de barrido (aumento de 50.000X) que muestran la acción de un péptido antimicrobiano experimental (NN2_0050) sobre la membrana celular de E. coli (K12 MG1655) [1] ARRIBA: Membranas celulares intactas en el grupo de control. ABAJO: Membranas celulares rotas y pérdida de cromosoma bacteriano (verde) en el grupo tratado.

Los péptidos antimicrobianos generalmente tienen una carga neta positiva, lo que les permite interactuar con las moléculas cargadas negativamente expuestas en las superficies de las bacterias y las células cancerosas, como la fosfatidilserina fosfolípida, las mucinas O-glicosiladas, los gangliósidos sialilados y los sulfatos de heparina. El mecanismo de acción de estos péptidos varía ampliamente, pero se puede simplificar en dos categorías: péptidos antimicrobianos membranolíticos y no membranolíticos. [20] La alteración de las membranas por péptidos antimicrobianos membranolíticos se puede describir mediante cuatro modelos: [20]

Representación esquemática de los mecanismos de acción de los AMP al alterar las membranas. [22]

Se han utilizado varios métodos para determinar los mecanismos de la actividad de los péptidos antimicrobianos. [11] [13] En particular, los estudios de RMN de estado sólido han proporcionado una explicación de resolución a nivel atómico de la disrupción de la membrana por péptidos antimicrobianos. [23] [24] En años más recientes, se ha utilizado la cristalografía de rayos X para delinear en detalle atómico cómo la familia de defensinas vegetales rompe las membranas identificando fosfolípidos clave en las membranas celulares del patógeno. [25] [26] Se ha pensado que las defensinas humanas actúan a través de un mecanismo similar, dirigiéndose a los lípidos de la membrana celular como parte de su función. De hecho, ahora se ha demostrado que la beta-defensina 2 humana mata al hongo patógeno Candida albicans a través de interacciones con fosfolípidos específicos. [27] Desde el punto de vista computacional, las simulaciones de dinámica molecular pueden proporcionar información detallada sobre la estructura y dinámica de las interacciones péptido-membrana, incluyendo la orientación, conformación e inserción del péptido en la membrana, así como interacciones específicas del péptido con lípidos, iones y solvente. [28]

Investigación y uso terapéutico

Los péptidos antimicrobianos se han utilizado como agentes terapéuticos; su uso se limita generalmente a la administración intravenosa o aplicaciones tópicas debido a sus cortas vidas medias. A enero de 2018, los siguientes péptidos antimicrobianos estaban en uso clínico: [29]

Actividad más allá de las funciones antibacterianas

Se ha observado que los AMP tienen otras funciones además de la eliminación de bacterias y hongos. Estas actividades incluyen efectos antivirales, pero también funciones en la defensa del huésped, como funciones anticancerígenas y funciones en neurología. [30] Esto ha llevado a un movimiento para cambiar la marca de los AMP a "péptidos de defensa del huésped" para abarcar el amplio espectro de actividades que pueden tener los AMP. [31]

Propiedades anticancerígenas

Algunas cecropinas (por ejemplo, cecropina A y cecropina B) tienen propiedades anticancerígenas y se denominan péptidos anticancerígenos (ACP). [32] : 3  Se han estudiado los ACP híbridos basados ​​en cecropina A por sus propiedades anticancerígenas. [32] : 7.1  La defensina de la mosca de la fruta previene el crecimiento tumoral y se sospecha que se une a las células tumorales debido a modificaciones de la membrana celular comunes a la mayoría de las células cancerosas, como la exposición a la fosfatidilserina . [33]

Propiedades del antibiofilm

La cecropina A puede destruir las células de E. coli uropatógenas (UPEC) formadoras de biopelículas planctónicas y sésiles , ya sea sola o cuando se combina con el antibiótico ácido nalidíxico , eliminando sinérgicamente la infección in vivo (en el insecto huésped Galleria mellonella ) sin citotoxicidad fuera del objetivo. El mecanismo de acción multiobjetivo implica la permeabilización de la membrana externa seguida de la disrupción de la biopelícula desencadenada por la inhibición de la actividad de la bomba de eflujo y las interacciones con los ácidos nucleicos extracelulares e intracelulares. [34]

Otras investigaciones

Recientemente se han realizado algunas investigaciones para identificar posibles péptidos antimicrobianos de procariotas, [35] organismos acuáticos como peces, [36] [37] y mariscos, [38] y monotremas como los equidnas. [39] [40]

Selectividad

En la competencia de las células bacterianas y las células huésped con los péptidos antimicrobianos, los péptidos antimicrobianos interactuarán preferentemente con las células bacterianas en lugar de con las células de mamíferos, lo que les permite matar microorganismos sin ser significativamente tóxicos para las células de mamíferos. [41]

En cuanto a las células cancerosas , ellas mismas también secretan péptidos antimicrobianos humanos, incluida la defensina , y en algunos casos se informa que son más resistentes que las células normales circundantes. Por lo tanto, no podemos concluir que la selectividad sea siempre alta contra las células cancerosas. [42] [43]

Factores

Existen algunos factores que están estrechamente relacionados con la propiedad de selectividad de los péptidos antimicrobianos, entre los cuales la propiedad catiónica es la que más contribuye. Dado que la superficie de las membranas bacterianas tiene una carga más negativa que la de las células de los mamíferos, los péptidos antimicrobianos mostrarán diferentes afinidades hacia las membranas bacterianas y las membranas de las células de los mamíferos. [44]

Además, también hay otros factores que afectarán la selectividad. Es bien sabido que el colesterol normalmente se distribuye ampliamente en las membranas celulares de los mamíferos como un agente estabilizador de membrana, pero está ausente en las membranas celulares bacterianas (excepto cuando es secuestrado por H. pylori ); [45] y la presencia de estos colesteroles también reducirá generalmente las actividades de los péptidos antimicrobianos, debido ya sea a la estabilización de la bicapa lipídica o a las interacciones entre el colesterol y el péptido. Por lo tanto, el colesterol en las células de los mamíferos protegerá a las células del ataque de los péptidos antimicrobianos. [46]

Además, se sabe que el potencial transmembrana afecta las interacciones entre péptidos y lípidos. [47] Existe un potencial transmembrana negativo interno que va desde la capa externa hasta la capa interna de las membranas celulares y este potencial transmembrana negativo interno facilitará la permeabilización de la membrana probablemente al facilitar la inserción de péptidos con carga positiva en las membranas. En comparación, el potencial transmembrana de las células bacterianas es más negativo que el de las células de mamíferos normales, por lo que la membrana bacteriana será propensa a ser atacada por los péptidos antimicrobianos con carga positiva. [ cita requerida ]

De manera similar, también se cree que el aumento de la fuerza iónica , [46] que en general reduce la actividad de la mayoría de los péptidos antimicrobianos, contribuye parcialmente a la selectividad de los péptidos antimicrobianos al debilitar las interacciones electrostáticas requeridas para la interacción inicial.

Base molecular de la selectividad celular de los péptidos antimicrobianos

Mecanismo

Las membranas celulares de las bacterias son ricas en fosfolípidos ácidos , como el fosfatidilglicerol y la cardiolipina . [41] [48]

Por el contrario, la parte externa de las membranas de plantas y mamíferos está compuesta principalmente de lípidos sin ninguna carga neta, ya que la mayoría de los lípidos con grupos de cabeza cargados negativamente están secuestrados principalmente en la capa interna de las membranas plasmáticas. [44] Por lo tanto, en el caso de las células de mamíferos, las superficies externas de las membranas suelen estar hechas de fosfatidilcolina zwitteriónica y esfingomielina , aunque una pequeña porción de las superficies externas de la membrana contienen algunos gangliósidos cargados negativamente . Por lo tanto, la interacción hidrofóbica entre la cara hidrofóbica de los péptidos antimicrobianos anfipáticos y los fosfolípidos zwitteriónicos en la superficie celular de las membranas celulares de los mamíferos desempeña un papel importante en la formación de la unión péptido-célula. [49]

La interferometría de polarización dual se ha utilizado in vitro para estudiar y cuantificar la asociación con el grupo de cabeza, la inserción en la bicapa, la formación de poros y la eventual ruptura de la membrana. [50] [51]

Control

Se ha invertido mucho esfuerzo en controlar la selectividad celular. Por ejemplo, se han hecho intentos de modificar y optimizar los parámetros fisicoquímicos de los péptidos para controlar las selectividades, incluyendo la carga neta, la helicidad , la hidrofobicidad por residuo (H), el momento hidrofóbico (μ) y el ángulo subtendido por la cara de la hélice polar cargada positivamente (Φ). [47] Se cree que otros mecanismos como la introducción de D- aminoácidos y aminoácidos fluorados en la fase hidrofóbica rompen la estructura secundaria y, por lo tanto, reducen la interacción hidrofóbica con las células de mamíferos. También se ha descubierto que la sustitución Pro→Nlys en péptidos antimicrobianos de giro β que contienen Pro fue una estrategia prometedora para el diseño de nuevos péptidos antimicrobianos selectivos de células bacterianas pequeñas con mecanismos de acción intracelulares. [52] Se ha sugerido que la unión directa de magainina a la superficie del sustrato disminuyó la unión celular no específica y condujo a un límite de detección mejorado para células bacterianas como Salmonella y E. coli . [53]

Resistencia bacteriana

Las bacterias utilizan diversas estrategias de resistencia para evitar la destrucción por péptidos antimicrobianos. [13]

Si bien estos ejemplos muestran que la resistencia puede evolucionar de manera natural, existe una creciente preocupación por la posibilidad de que el uso de copias farmacéuticas de péptidos antimicrobianos pueda hacer que la resistencia se presente con mayor frecuencia y rapidez. En algunos casos, la resistencia a estos péptidos utilizados como fármacos para tratar problemas médicos puede generar resistencia, no solo a la aplicación médica de los péptidos, sino también a la función fisiológica de esos péptidos. [62] [63]

El método del "caballo de Troya" para resolver este problema aprovecha la necesidad innata de hierro de los patógenos. La introducción clandestina de antimicrobianos en el patógeno se logra vinculándolos a sideróforos para su transporte. Si bien el concepto es simple, se han necesitado muchas décadas de trabajo para superar el difícil obstáculo de transportar antimicrobianos a través de las membranas celulares de los patógenos. Se han revisado las lecciones aprendidas de los éxitos y fracasos de los fármacos conjugados con sideróforos evaluados durante el desarrollo de nuevos agentes utilizando el método del "caballo de Troya". [64]

Ejemplos

Moscas de la fruta infectadas por bacterias productoras de GFP. Las moscas de ojos rojos que carecen de genes de péptidos antimicrobianos son susceptibles a la infección, mientras que las moscas de ojos blancos tienen una respuesta inmunitaria de tipo salvaje.

Los péptidos antimicrobianos son producidos por especies de todo el árbol de la vida, entre ellas:

En los últimos años se ha incrementado la investigación para desarrollar imitadores diseñados artificialmente de péptidos antimicrobianos como los SNAPP , en parte debido al costo prohibitivo de producir AMP de origen natural. [69] Un ejemplo de esto es el péptido catiónico facial C18G, que fue diseñado a partir del dominio C-terminal del factor plaquetario IV humano. [70] Actualmente, el péptido antimicrobiano más utilizado es la nisina ; al ser el único péptido antimicrobiano aprobado por la FDA , se utiliza comúnmente como conservante artificial. [71]

Bioinformática

Existen varias bases de datos bioinformáticas para catalogar péptidos antimicrobianos.La base de datos de péptidos antimicrobianos ( APD ) es la base de datos original y modelo para péptidos antimicrobianos (https://aps.unmc.edu). Basándose en la APD, también se han creado otras bases de datos, entre ellas ADAM (una base de datos de péptidos antimicrobianos), [72] BioPD (base de datos de péptidos biológicamente activos), CAMP (colección de secuencias y estructuras de péptidos antimicrobianos), [73] DBAASP (base de datos de actividad antimicrobiana y estructura de péptidos), DRAMP (repositorio de datos de péptidos antimicrobianos)Bienvenido a la base de datos Dramp, [74] y LAMP (vinculación de AMP).

Las bases de datos de péptidos antimicrobianos se pueden dividir en dos categorías en función de la fuente de péptidos que contienen, como bases de datos específicas y bases de datos generales. Estas bases de datos tienen varias herramientas para el análisis y la predicción de péptidos antimicrobianos. Por ejemplo, APD tiene una interfaz de cálculo ampliamente utilizada. También proporciona enlaces a muchas otras herramientas. CAMP contiene predicción de AMP, calculadora de características, búsqueda BLAST, ClustalW, VAST, PRATT, rueda helicoidal, etc. Además, ADAM permite a los usuarios buscar o explorar las relaciones entre la secuencia y la estructura de AMP. Los péptidos antimicrobianos a menudo abarcan una amplia gama de categorías, como péptidos antifúngicos, antibacterianos y antituberculosos.

dbAMP: [75] Proporciona una plataforma en línea para explorar péptidos antimicrobianos con actividades funcionales y propiedades fisicoquímicas en datos del transcriptoma y del proteoma. dbAMP es un recurso en línea que aborda diversos temas, como anotaciones de péptidos antimicrobianos (AMP), incluida información de secuencia, actividades antimicrobianas, modificaciones postraduccionales (PTM), visualización estructural, potencia antimicrobiana, especies objetivo con concentración inhibitoria mínima (CIM), propiedades fisicoquímicas o interacciones AMP-proteína. [ cita requerida ]

Herramientas como PeptideRanker, [76] PeptideLocator, [77] y AntiMPmod [78] [79] permiten la predicción de péptidos antimicrobianos, mientras que otras se han desarrollado para predecir actividades antifúngicas y antituberculosas. [80] [81]

Véase también

Referencias

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