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Orexina

La orexina ( / ɒ ˈ r ɛ k s ɪ n / ), también conocida como hipocretina , es un neuropéptido que regula el estado de alerta , la vigilia y el apetito . [5] Existe en las formas de orexina-A y orexina-B . La forma más común de narcolepsia , el tipo 1, en la que el individuo experimenta breves pérdidas del tono muscular ("ataques de caída" o cataplejía ), es causada por una falta de orexina en el cerebro debido a la destrucción de las células que la producen. [6] [7]

Hay entre 50.000 y 80.000 neuronas productoras de orexina en el cerebro humano, [8] ubicadas predominantemente en el área perifornical y el hipotálamo lateral . [5] [9] Se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso central, regulando la vigilia, la alimentación y otros comportamientos. [5] Hay dos tipos de péptidos de orexina y dos tipos de receptores de orexina . [10] [9]

La orexina fue descubierta en 1998 casi simultáneamente por dos grupos independientes de investigadores que trabajaban en el cerebro de la rata . [11] [12] [13] Un grupo la denominó orexina , de orexis , que significa "apetito" en griego; el otro grupo la denominó hipocretina , porque se produce en el hipotálamo y tiene un ligero parecido con la secretina , otro péptido . [6] Oficialmente, hipocretina ( HCRT ) se utiliza para referirse a los genes y transcripciones , mientras que orexina se utiliza para referirse a los péptidos codificados . [14] Existe una similitud considerable entre el sistema de orexina en el cerebro de la rata y el del cerebro humano. [10]

Descubrimiento

En 1998, los informes del descubrimiento de la orexina/hipocretina se publicaron casi simultáneamente. Luis de Lecea, Thomas Kilduff y sus colegas informaron del descubrimiento del sistema de hipocretina al mismo tiempo que Takeshi Sakurai, del laboratorio de Masashi Yanagisawa en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas, informó del descubrimiento de las orexinas para reflejar la actividad orexigénica (estimulante del apetito) de estos péptidos. En su artículo de 1998 que describe estos neuropéptidos, también informaron del descubrimiento de dos receptores de orexina, denominados receptor de orexina tipo 1 (OX 1 R u OX1) y receptor de orexina tipo 2 (OX 2 R u OX2). [11] Masashi Yanagisawa y Emmanuel Mignot recibieron el premio Breakthrough en 2022 por este descubrimiento.

Los dos grupos también adoptaron enfoques diferentes para su descubrimiento. Un equipo estaba interesado en encontrar nuevos genes que se expresaran en el hipotálamo. En 1996, los científicos del Instituto de Investigación Scripps informaron del descubrimiento de varios genes en el cerebro de la rata, incluido uno al que llamaron "clon 35". Su trabajo demostró que la expresión del clon 35 se limitaba al hipotálamo lateral. [15] Extrajeron ADN selectivo encontrado en el hipotálamo lateral. Clonaron este ADN y lo estudiaron utilizando microscopía electrónica. Los neurotransmisores encontrados en esta área eran extrañamente similares a la hormona intestinal secretina, un miembro de la familia de las incretinas , por lo que llamaron hipocretina para representar a un miembro hipotalámico de la familia de las incretinas. [16] Al principio se pensó que estas células residían y trabajaban solo dentro del área del hipotálamo lateral, pero las técnicas de inmunocitoquímica revelaron las diversas proyecciones que esta área realmente tenía hacia otras partes del cerebro. La mayoría de estas proyecciones alcanzaron el sistema límbico y las estructuras asociadas a él (incluida la amígdala, el tabique y el área basal del prosencéfalo).

Por otra parte, Sakurai y sus colegas estaban estudiando el sistema de orexina como receptores huérfanos . Para ello, utilizaron líneas celulares transgénicas que expresaban receptores huérfanos individuales y luego las expusieron a diferentes ligandos potenciales. Descubrieron que los péptidos de orexina activaban las células que expresaban los receptores de orexina y luego encontraron la expresión del péptido de orexina específicamente en el hipotálamo. Además, cuando se administraba cualquiera de los péptidos de orexina a ratas, estimulaba la alimentación, lo que dio lugar al nombre de "orexina". [11]

La nomenclatura del sistema orexina/hipocretina reconoce ahora la historia de su descubrimiento. "Hipocretina" se refiere al gen o productos genéticos y "orexina" se refiere a la proteína, lo que refleja los diferentes enfoques que dieron lugar a su descubrimiento. [13] El uso de ambos términos también es una necesidad práctica porque "HCRT" es el símbolo genético estándar en bases de datos como GenBank y "OX" se utiliza para referirse a la farmacología del sistema peptídico por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . [14]

Isoformas

Existen dos tipos de orexina: orexina-A y orexina-B (hipocretina-1 e hipocretina-2). [17] [18] Son neuropéptidos excitatorios con aproximadamente 50% de identidad de secuencia, producidos por escisión de una única proteína precursora. [17] Esta proteína precursora se conoce como prepro-orexina (o preprohipocretina ) y es un pre-pro-péptido de 130 aminoácidos codificado por el gen HRCT y ubicado en el cromosoma 17 (17q21). [19] La orexina-A tiene 33 residuos de aminoácidos de longitud y tiene dos enlaces disulfuro intracadena ; la orexina-B es un péptido lineal de 28 residuos de aminoácidos. [17] Aunque estos péptidos son producidos por una población muy pequeña de células en el hipotálamo lateral y posterior , envían proyecciones por todo el cerebro. Los péptidos de orexina se unen a los dos receptores de orexina acoplados a proteína G , OX 1 y OX 2 , y la orexina A se une tanto a OX 1 como a OX 2 con una afinidad aproximadamente igual, mientras que la orexina B se une principalmente a OX 2 y es 5 veces menos potente en OX 1. [20] [21 ]

Las orexinas son péptidos fuertemente conservados, que se encuentran en todas las clases principales de vertebrados. [22]

Función

Inicialmente se sugirió que el sistema de la orexina estaba involucrado principalmente en la estimulación de la ingesta de alimentos, basándose en el hallazgo de que la administración central de orexina-A y -B aumentaba la ingesta de alimentos. Además, estimula la vigilia, regula el gasto de energía y modula la función visceral. Se ha planteado la hipótesis de que el sistema de la orexina funciona excitando otras neuronas que producen neurotransmisores (como el locus coeruleus), así como inhibiendo las neuronas en el núcleo preóptico ventrolateral, que es una región del cerebro cuya actividad neuronal es imperativa para el funcionamiento adecuado del sueño. [23]

Activación de la grasa parda

Muchos estudios apoyan que las neuronas de orexina regulan la actividad del tejido adiposo marrón (BAT) a través del sistema nervioso simpático para mejorar el gasto de energía. [24] [25] Aunque se informó que los ratones knock out de orexina mostraron un mal desarrollo del tejido adiposo marrón (BAT), [26] un informe posterior ha demostrado un desarrollo normal del BAT. [27]

Desvelo

La orexina parece promover la vigilia . Los estudios indican que una función importante del sistema de orexina es integrar las influencias metabólicas, circadianas y de la deuda de sueño para determinar si un animal debe estar dormido o despierto y activo. Las neuronas de orexina excitan fuertemente varios núcleos cerebrales con funciones importantes en la vigilia, incluidos los sistemas de dopamina , noradrenalina , histamina y acetilcolina [28] [29] y parecen desempeñar una función importante en la estabilización de la vigilia y el sueño.

El descubrimiento de que una mutación del receptor de orexina causa el trastorno del sueño canino narcolepsia [30] en los Doberman Pinschers indicó posteriormente un papel importante para este sistema en la regulación del sueño . También se informó que los ratones knock out genéticos que carecían del gen de la orexina presentaban narcolepsia. [31] Al pasar frecuente y rápidamente entre el sueño y la vigilia, estos ratones muestran muchos de los síntomas de la narcolepsia. Los investigadores están utilizando este modelo animal de narcolepsia para estudiar la enfermedad. [32] La narcolepsia produce somnolencia diurna excesiva , incapacidad para consolidar la vigilia durante el día (y dormir por la noche) y cataplejía , que es la pérdida del tono muscular en respuesta a emociones fuertes, generalmente positivas. Los perros que carecen de un receptor funcional para la orexina tienen narcolepsia, mientras que los animales y las personas que carecen del neuropéptido orexina en sí también tienen narcolepsia. También se descubrió que los organismos con narcolepsia experimentaban sueño REM en cualquier momento del día, lo que sugiere una alteración de la función del sueño REM que puede conducir a alucinaciones hipnagógicas (alucinaciones que ocurren cuando un organismo se va a dormir). [33]

La administración central de orexina-A promueve fuertemente la vigilia, aumenta la temperatura corporal y la locomoción, y provoca un fuerte aumento en el gasto de energía. La privación del sueño también aumenta la transmisión de orexina-A. El sistema de orexina puede, por lo tanto, ser más importante en la regulación del gasto de energía que en la regulación de la ingesta de alimentos. De hecho, las personas con deficiencia de orexina y narcolepsia tienen mayor obesidad en lugar de menor IMC , como sería de esperar si la orexina fuera principalmente un péptido estimulante del apetito. Otra indicación de que los déficits de orexina causan narcolepsia es que privar a los monos del sueño durante 30-36 horas y luego inyectarles el neuroquímico alivia las deficiencias cognitivas que normalmente se observan con tal cantidad de pérdida de sueño. [34] [35]

En los seres humanos, la narcolepsia se asocia con una variante específica del complejo de antígeno leucocitario humano (HLA). [36] Además, el análisis de todo el genoma muestra que, además de la variante HLA, las personas con narcolepsia también presentan una mutación genética específica en el locus alfa del receptor de células T. [37] En conjunto, estas anomalías genéticas hacen que el sistema inmunológico ataque y destruya las neuronas productoras de orexina críticas. Por lo tanto, la ausencia de neuronas productoras de orexina en personas con narcolepsia puede ser el resultado de un trastorno autoinmunitario . [38]

Ingesta de alimentos

La orexina aumenta el deseo de comer y se correlaciona con la función de las sustancias que promueven su producción. También se ha demostrado que la orexina aumenta el tamaño de la comida al suprimir la retroalimentación inhibitoria posingestiva. [39] Sin embargo, algunos estudios sugieren que los efectos estimulantes de la orexina sobre la alimentación pueden deberse a la excitación general sin aumentar necesariamente la ingesta total de alimentos. [40]

Los hallazgos de la revisión sugieren que la hiperglucemia que se produce en ratones debido a una dieta alta en grasas habitual conduce a una reducción de la señalización por el receptor de orexina-2, y que los receptores de orexina pueden ser un futuro objetivo terapéutico. [41] La leptina es una hormona producida por las células grasas y actúa como una medida interna a largo plazo del estado energético. La grelina es un factor a corto plazo secretado por el estómago justo antes de una comida esperada, y promueve fuertemente la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que las células productoras de orexina son inhibidas por la leptina (a través de la vía del receptor de leptina), pero son activadas por la grelina y la hipoglucemia ( la glucosa inhibe la producción de orexina). Se afirma que la orexina, a partir de 2007, es un vínculo muy importante entre el metabolismo y la regulación del sueño. [42] [43] Tal relación se ha sospechado durante mucho tiempo, basándose en la observación de que la privación del sueño a largo plazo en roedores aumenta drásticamente la ingesta de alimentos y el metabolismo energético, es decir, el catabolismo , con consecuencias letales a largo plazo. La falta de sueño conduce a una falta de energía. Para compensar esta falta de energía, muchas personas consumen alimentos ricos en carbohidratos y grasas que, en última instancia, pueden provocar mala salud y aumento de peso. Otros nutrientes dietéticos, los aminoácidos, también pueden activar las neuronas orexínicas y pueden suprimir la respuesta de glucosa de las neuronas orexínicas en concentraciones fisiológicas, lo que hace que el equilibrio energético que mantiene la orexina se desvíe de su ciclo normal. [44]

Adicción

Las investigaciones preliminares muestran el potencial de los bloqueadores de orexina en el tratamiento de la adicción a la cocaína, los opioides y el alcohol . [45] [46] [47] Por ejemplo, las ratas de laboratorio a las que se les administraron medicamentos que apuntaban al sistema de orexina perdieron el interés en el alcohol a pesar de que se les dio libre acceso en los experimentos. [48] [49] Se descubrió que los ratones de tipo salvaje que fueron tratados con morfina tenían un mayor riesgo de desarrollar adicción en comparación con los ratones que no producían orexina. [50]

Los estudios sobre la participación de la orexina en la adicción a la nicotina han tenido resultados dispares. Por ejemplo, el bloqueo del receptor de orexina-1 con el antagonista selectivo de la orexina SB-334,867 redujo la autoadministración de nicotina en ratas y los fumadores que sufrieron daños en la ínsula , una región del cerebro que regula los antojos y contiene receptores de orexina-1, perdieron el deseo de fumar. [51] Sin embargo, otros estudios en ratas que utilizaron el antagonista dual del receptor de orexina TCS 1102 no encontraron efectos similares. [52]

Metabolismo lipídico

Se ha demostrado que la orexina-A (OXA) tiene un efecto directo sobre un aspecto del metabolismo lipídico . La OXA estimula la captación de glucosa en los adipocitos 3T3-L1 y esa mayor captación de energía se almacena como lípidos ( triacilglicerol ). Por tanto, la OXA aumenta la lipogénesis . También inhibe la lipólisis y estimula la secreción de adiponectina . Se cree que estos efectos se confieren principalmente a través de la vía PI3K porque este inhibidor de la vía (LY294002) bloquea por completo los efectos de la OXA en los adipocitos. [53] Actualmente se está estudiando el vínculo entre la OXA y el metabolismo lipídico.

Ánimo

Los niveles elevados de orexina A se han asociado con la felicidad en sujetos humanos, mientras que los niveles bajos se han asociado con la tristeza. [54] El hallazgo sugiere que aumentar los niveles de orexina A podría mejorar el estado de ánimo en los seres humanos, lo que podría ser un posible tratamiento futuro para trastornos como la depresión. También se ha planteado la hipótesis de que las orexinas ayudan al desarrollo de la resiliencia a la respuesta al estrés, ya que se ha descubierto que su actividad en el pálido ventral disminuye los síntomas depresivos al activar las neuronas GABAérgicas en ese sitio. [55]

Se ha observado que la orexina, aunque está implicada en la adicción y la depresión, también está implicada en la manifestación de anhedonia en el TDAH. Se ha demostrado que el funcionamiento adecuado de la orexina tiene un alto grado de control sobre las conductas motivadas por una necesidad de supervivencia, como la búsqueda de alimento cuando un organismo se está muriendo de hambre. Cuando la orexina no funciona como se espera, afecta la capacidad de un organismo para sentir placer a partir de acciones fuertemente motivadas. [56]

Neuronas de orexina

Neurotransmisores

Se ha demostrado que las neuronas orexinérgicas son sensibles a las entradas de los receptores de glutamato metabotrópico del grupo III , [57] el receptor cannabinoide 1 y los heterodímeros del receptor CB1–OX1 , [58] [59] [60] los receptores de adenosina A1 , [ 61] los receptores muscarínicos M3 , [ 62] los receptores de serotonina 5-HT1A , [ 63] los receptores del neuropéptido Y , [64] los receptores de colecistoquinina A , [65] y las catecolaminas , [66] [67] así como a la grelina , la leptina y la glucosa . [68] Las neuronas orexinérgicas regulan por sí mismas la liberación de acetilcolina , [69] [70] la serotonina y la noradrenalina . [71]

Las neuronas orexinérgicas se pueden diferenciar en dos grupos según la conectividad y la funcionalidad. Las neuronas orexinérgicas del grupo hipotalámico lateral están estrechamente asociadas con funciones relacionadas con la recompensa, como la preferencia de lugar condicionada . Estas neuronas inervan preferentemente el área tegmental ventral y la corteza prefrontal ventromedial . Las neuronas que se encuentran en el área tegmental ventral, la corteza prefrontal ventromedial y la cubierta del núcleo accumbens están fuertemente implicadas en la adicción y la sensibilización de las neuronas a las drogas estimulantes (como las anfetaminas). Se ha descubierto que las neuronas productoras de orexina en estas áreas están principalmente indicadas en la conducta de búsqueda cuando son estimuladas externamente por señales ambientales como el estrés. [72] Estas neuronas, en contraste con las neuronas hipotalámicas laterales, el grupo perifornical-dorsal de neuronas orexinérgicas está involucrado en funciones relacionadas con la excitación y la respuesta autónoma. Estas neuronas se proyectan interhipotalámicamente, así como al tronco encefálico, donde la liberación de orexina modula varios procesos autónomos. [73] [74]

Disfunción del sistema orexínico

La disfunción del sistema orexina/hipocretina podría estar asociada con una variedad de trastornos y condiciones médicas. [75] [76]

Síndrome de Takotsubo

La disfunción del sistema orexina/hipocretina se ha propuesto como un nuevo modelo fisiopatológico del síndrome de Takotsubo (síndrome de insuficiencia aguda). [77]

ESENCIA

ESSENCE (síndromes sintomáticos tempranos que provocan exámenes clínicos del neurodesarrollo) es un término general que abarca una amplia gama de trastornos y dificultades del neurodesarrollo (TDAH, trastorno del desarrollo de la coordinación, trastorno del espectro autista), así como afecciones asociadas a ESSENCE (síndromes de fenotipo conductual, algunas afecciones y trastornos neurológicos y trastornos mentales graves de aparición temprana). La disfunción del sistema orexina/hipocretina podría estar asociada con muchos síntomas en una variedad de ESSENCE. [78]

Usos clínicos

El sistema orexina/hipocretina es el objetivo del medicamento contra el insomnio suvorexant (Belsomra), que funciona bloqueando ambos receptores de orexina. [79] Suvorexant ha sido sometido a tres ensayos de fase III y fue aprobado en 2014 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) después de que se le negara la aprobación el año anterior. [80] Los otros antagonistas de la orexina aprobados por la FDA son lemborexant (Dayvigo) [81] y daridorexant (Quviviq). [82]

En 2016, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas registró un ensayo clínico para el uso de suvorexant en personas con dependencia a la cocaína . Planean medir la reactividad a las señales, la ansiedad y el estrés. [83]

En 2022, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó el uso de daridorexant (Quviviq) para los trastornos del inicio y mantenimiento del sueño. [84]

Otros usos potenciales

La orexina intranasal puede aumentar la cognición en primates, especialmente en situaciones de privación de sueño, [85] lo que puede brindar una oportunidad para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva. [86]

Un estudio ha informado que el trasplante de neuronas de orexina en la formación reticular pontina en ratas es factible, lo que indica el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas además de intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia. [87]

También se cree que las orexinas tienen implicaciones potenciales en el aprendizaje y ayudan a prevenir enfermedades como la demencia y otros trastornos que afectan la cognición. [72]

Evolución

La arquitectura exónica de la orexina se conserva en todos los vertebrados . [88]

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     • Figura 1: Esquema de la expresión de CB1 en el cerebro y neuronas orexinérgicas que expresan OX1 u OX2
     • Figura 2: Mecanismos de señalización sináptica en los sistemas de cannabinoides y orexinas
     • Figura 3: Esquema de las vías cerebrales implicadas en la ingesta de alimentos
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