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Receptor de orexina

El receptor de orexina (también conocido como receptor de hipocretina ) es un receptor acoplado a proteína G que se une al neuropéptido orexina . Existen dos variantes, OX 1 y OX 2 , cada una codificada por un gen diferente ( HCRTR1 , HCRTR2 ). [1]

Ambos receptores de orexina presentan una farmacología similar: los dos péptidos de orexina, orexina-A y orexina-B , se unen a ambos receptores y, en cada caso, la unión del agonista da como resultado un aumento en los niveles intracelulares de calcio . Sin embargo, la orexina-B muestra una selectividad de 5 a 10 veces para el receptor de orexina tipo 2, mientras que la orexina-A es equipotente en ambos receptores. [2] [3]

Se están desarrollando varios antagonistas del receptor de orexina para su posible uso en trastornos del sueño. [4] El primero de ellos, suvorexant , ha estado en el mercado en los Estados Unidos desde 2015. [5] Había dos agonistas de orexina en desarrollo en 2019. [ 6]

Ligandos

Se encuentran en desarrollo varios fármacos [7] que actúan sobre el sistema de la orexina, ya sean agonistas de la orexina para el tratamiento de afecciones como la narcolepsia o antagonistas de la orexina para el insomnio . En agosto de 2015, Nagahara et al. publicaron su trabajo sobre la síntesis del primer agonista de HCRT/OX2R, el compuesto 26, con buena potencia y selectividad. [8]

Todavía no hay agonistas neuropeptídicos disponibles, aunque el polipéptido sintético orexina-A se ha puesto a disposición como aerosol nasal y se ha probado en monos. Un antagonista no peptídico está actualmente disponible en los EE. UU., suvorexant de Merck (Belsomra), [9] dos agentes adicionales están en desarrollo: SB-649,868 de GlaxoSmithKline , para trastornos del sueño, y ACT-462206, actualmente en ensayos clínicos en humanos. [10] Otro fármaco en desarrollo, almorexant (ACT-078573) de Actelion , fue abandonado debido a efectos adversos. Lemborexant , un antagonista del receptor de orexina, fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2019.

La mayoría de los ligandos que actúan sobre el sistema de orexina hasta el momento son polipéptidos modificados a partir de los agonistas endógenos orexina-A y orexina-B, sin embargo, hay algunos antagonistas no peptídicos selectivos de subtipo disponibles para fines de investigación.

Agonistas

No selectivo

Selectivo

Antagonistas

No selectivo

Selectivo

Referencias

  1. ^ Spinazzi R, Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG (marzo de 2006). "Orexinas en la regulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal". Pharmacological Reviews . 58 (1): 46–57. doi :10.1124/pr.58.1.4. PMID  16507882. S2CID  17941978.
  2. ^ abc Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (septiembre de 1999). "Caracterización de la farmacología del receptor de orexina humana recombinante en una línea celular de ovario de hámster chino utilizando FLIPR". British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1–3. doi :10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615 . PMID  10498827. 
  3. ^ abc Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (enero de 2004). "Caracterización de la unión de [3H]-SB-674042, un nuevo antagonista no peptídico, al receptor de orexina-1 humano". British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340–346. doi :10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197 . PMID  14691055. 
  4. ^ Yin J, Mobarec JC, Kolb P, Rosenbaum DM (marzo de 2015). "Estructura cristalina del receptor de orexina OX2 humano unido al fármaco contra el insomnio suvorexant". Nature . 519 (7542): 247–250. doi :10.1038/nature14035. PMID  25533960. S2CID  4405254.
  5. ^ "Belsomra C-IV, el medicamento contra el insomnio de Merck, ya está disponible en EE. UU." Sleep Review . 3 de febrero de 2015 . Consultado el 6 de diciembre de 2019 .
  6. ^ "Nuevos datos presentados en el Congreso Mundial del Sueño demuestran signos tempranos de eficacia de TAK-925, un agonista selectivo del receptor de orexina tipo 2 (OX2R), en pacientes con narcolepsia tipo 1". www.takeda.com . Consultado el 6 de diciembre de 2019 .
  7. ^ Heifetz A, Morris GB, Biggin PC, Barker O, Fryatt T, Bentley J, et al. (abril de 2012). "Estudio de receptores humanos acoplados a proteína G orexina-1 y -2 con antagonistas nuevos y publicados mediante modelado, simulaciones de dinámica molecular y mutagénesis dirigida al sitio". Bioquímica . 51 (15): 3178–3197. doi :10.1021/bi300136h. PMID  22448975. S2CID  42765328.
  8. ^ Chow M, Cao M (2016). "El sistema hipocretina/orexina en los trastornos del sueño: perspectivas preclínicas y progreso clínico". Naturaleza y ciencia del sueño . 8 : 81–86. doi : 10.2147/NSS.S76711 . PMC 4803263 . PMID  27051324. 
  9. ^ Baxter CA, Cleator ED, Karel MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, et al. (2011). "La primera síntesis a gran escala de MK-4305: un antagonista dual del receptor de orexina para el tratamiento del trastorno del sueño". Organic Process Research & Development . 15 (2): 367–375. doi :10.1021/op1002853.
  10. ^ Hoch M, van Gorsel H, van Gerven J, Dingemanse J (septiembre de 2014). "Estudio de entrada en humanos con ACT-462206, un nuevo antagonista dual del receptor de orexina, comparando su farmacodinámica con almorexant". Journal of Clinical Pharmacology . 54 (9): 979–986. doi :10.1002/jcph.297. PMID  24691844. S2CID  40714628.
  11. ^ "AEX 5". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 12 de marzo de 2024 . Consultado el 31 de julio de 2024 .
  12. ^ "AEX 19". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 22 de marzo de 2024 . Consultado el 31 de julio de 2024 .
  13. ^ "NLS Pharmaceutics obtiene la licencia de los agonistas duales del receptor de orexina de Aexon". BioWorld . 31 de julio de 2024 . Consultado el 31 de julio de 2024 . [...] AEX-5, un agonista de OX1R, inhibidor de la catepsina H e inhibidor de la recaptación de DAT; y AEX-24, que actúa como agonista de S1R y agonista de OX2R. [...]
  14. ^ "ALKS 2680". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 7 de junio de 2024 . Consultado el 31 de julio de 2024 .
  15. ^ "E-2086". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 15 de julio de 2024 . Consultado el 31 de julio de 2024 .
  16. ^ ab "WHO Drug Information, Vol. 34, No. 2, 2020 Proposed INN: List 123 : International Common Proprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)" (PDF) . Who.int . Consultado el 1 de diciembre de 2021 .
  17. ^ solicitud ab WO 2019027058, Kajita Y, Mikami SM Miyanohana Y, Koike T, Daini M, Oyabu N, Ogino M, Takeuchi K, Ito Y, Tokunaga N, Sugimoto T, Miyazaki T, Oda T, Hoashi Y, Hattori Y, Imamura K, "Compuesto heterocíclico y su uso", publicado el 7 de febrero de 2019, asignado a Takeda Pharmaceutical Company 
  18. ^ "Conferencia telefónica sobre la oportunidad de mercado de la primera ola de desarrollos" (PDF) . Takeda Pharmaceutical Company Limited. 8 de diciembre de 2020. Archivado desde el original (PDF) el 20 de octubre de 2021. TAK-861, un segundo agonista oral de OX2R, comenzará las pruebas clínicas en el segundo semestre del año fiscal 2020
  19. ^ Prischich D, Sortino R, Gomila-Juaneda A, Matera C, Guardiola S, Nepomuceno D, et al. (julio de 2024). "Fotocontrol in vivo de receptores de orexina con un análogo nanomolar regulado por luz de orexina-B". Ciencias de la vida celular y molecular . 81 (1): 288. doi :10.1007/s00018-024-05308-x. PMC 11335211 . PMID  38970689. 
  20. ^ "AZD 4041". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 31 de mayo de 2024 . Consultado el 31 de julio de 2024 .
  21. ^ "C4X 3256". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 13 de junio de 2024 . Consultado el 31 de julio de 2024 .
  22. ^ "CVN 766". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 16 de febrero de 2023 . Consultado el 31 de julio de 2024 .

Enlaces externos

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