El KOR es un tipo de receptor opioide que se une al péptido opioide dinorfina como ligando endógeno primario (sustrato que se produce de forma natural en el cuerpo). [7] Además de la dinorfina, una variedad de alcaloides naturales , terpenos y ligandos sintéticos se unen al receptor. El KOR puede proporcionar un mecanismo natural de control de la adicción y, por lo tanto, los medicamentos que se dirigen a este receptor pueden tener potencial terapéutico en el tratamiento de la adicción [ cita requerida ] .
Existe evidencia de que la distribución y/o función de este receptor puede diferir entre sexos. [8] [9] [10] [11]
Con base en estudios de unión al receptor, se han caracterizado tres variantes del KOR denominadas κ 1 , κ 2 y κ 3. [14] [15] Sin embargo, solo se ha identificado un clon de ADNc , [16] por lo tanto, estos subtipos de receptores probablemente surgen de la interacción de una proteína KOR con otras proteínas asociadas a la membrana. [17]
Función
Dolor
De manera similar a los agonistas del receptor μ-opioide (MOR), los agonistas de KOR son potentes analgésicos y se han empleado clínicamente en el tratamiento del dolor . Sin embargo, los agonistas de KOR también producen efectos secundarios como disforia , alucinaciones y disociación , lo que ha limitado su utilidad clínica. [18] Los ejemplos de agonistas de KOR que se han utilizado médicamente como analgésicos incluyen butorfanol , nalbufina , levorfanol , levalorfano , pentazocina , fenazocina y eptazocina . La difelikefalina (CR845, FE-202845) y CR665 (FE-200665, JNJ-38488502) son agonistas de KOR restringidos periféricamente que carecen de los efectos secundarios del SNC de los agonistas de KOR activos centralmente y actualmente están bajo investigación clínica como analgésicos.
Conciencia
Los agonistas de KOR de actividad central tienen efectos alucinógenos o disociativos , como lo ejemplifica la salvinorina A (el componente activo de Salvia divinorum ). Estos efectos son generalmente indeseables en los medicamentos. Se cree que los efectos alucinógenos y disfóricos de los opioides como el butorfanol , la nalbufina y la pentazocina sirven para limitar su potencial de abuso. En el caso de la salvinorina A, un agonista de KOR diterpénico neoclerodano estructuralmente novedoso , estos efectos alucinógenos son buscados por los usuarios recreativos, a pesar de la disforia experimentada por algunos usuarios. Otro agonista de KOR con efectos comparables es la ibogaína , que tiene una posible aplicación médica en el tratamiento de la adicción. Si bien estos agonistas de KOR poseen efectos alucinógenos y disociativos, son mecanística y cualitativamente diferentes de los de los alucinógenos psicodélicos agonistas 5HT2AR como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) o la psilocibina y los de los disociativos/anestésicos antagonistas de NMDAR ketamina y fenciclidina . [19]
El claustro es la región del cerebro en la que el KOR se expresa más densamente. [20] [21] [22] Se ha propuesto que esta área, con base en su estructura y conectividad, tiene "un papel en la coordinación de un conjunto de diversas funciones cerebrales", y se ha dilucidado que el claustro juega un papel crucial en la conciencia . [21] [22] Como ejemplos, las lesiones del claustro en humanos están asociadas con la alteración de la conciencia y la cognición, y se ha descubierto que la estimulación eléctrica del área entre la ínsula y el claustro produce una pérdida inmediata de la conciencia en humanos junto con la recuperación de la conciencia al cesar la estimulación. [22] [23] Sobre la base del conocimiento precedente, se ha propuesto que la inhibición del claustrum (así como, "adicionalmente, las capas profundas de la corteza, principalmente en áreas prefrontales") por la activación de los KOR en estas áreas es principalmente responsable de los profundos efectos alucinógenos de alteración de la conciencia/disociación de la salvinorina A y otros agonistas de KOR. [21] [22] Además, se ha afirmado que "los efectos subjetivos de S. divinorum indican que la salvia altera ciertas facetas de la conciencia mucho más que el alucinógeno en gran medida serotoninérgico [LSD]", y se ha postulado que la inhibición de un área del cerebro que aparentemente está tan fundamentalmente involucrada en la conciencia y la función cognitiva superior como el claustrum puede explicar esto. [21] Sin embargo, estas conclusiones son meramente tentativas, ya que "[los KOR] no son exclusivos del claustro; también hay una densidad bastante alta de receptores ubicados en la corteza prefrontal, el hipocampo, el núcleo accumbens y el putamen", y "las alteraciones en otras regiones del cerebro también podrían explicar los efectos de alteración de la conciencia [de la salvinorina A]". [22]
Como complemento a lo anterior, según Addy et al.: [20]
Las teorías sugieren que el claustro puede actuar para unir e integrar información multisensorial, o bien para codificar estímulos sensoriales como salientes o no salientes (Mathur, 2014). Una teoría sugiere que el claustro armoniza y coordina la actividad en varias partes de la corteza, lo que conduce a la naturaleza integrada perfecta de la experiencia consciente subjetiva (Crick y Koch, 2005; Stiefel et al., 2014). La interrupción de la actividad claustral puede conducir a experiencias conscientes de información sensorial desintegrada o inusualmente ligada, tal vez incluyendo la sinestesia . Estas teorías se corroboran en parte por el hecho de que [salvia divinorum], que funciona casi exclusivamente en el sistema KOR, puede hacer que la conciencia se desacople de la entrada sensorial externa, lo que lleva a experimentar otros entornos y lugares, percibir otros "seres" además de los que están realmente en la habitación y olvidarse de uno mismo y del propio cuerpo en la experiencia. [20]
Las conductas similares a la depresión que siguen a una abstinencia prolongada de morfina parecen estar mediadas por la regulación positiva del sistema KOR/dinorfina en el núcleo accumbens , ya que la aplicación local de un antagonista de KOR impidió las conductas. [26] Por lo tanto, los antagonistas de KOR podrían ser útiles para el tratamiento de los síntomas depresivos asociados con la abstinencia de opioides . [26]
En un pequeño estudio clínico, se descubrió que la pentazocina , un agonista de KOR, reducía rápida y sustancialmente los síntomas de manía en pacientes con trastorno bipolar . [8] Se postuló que la eficacia observada se debía a la mejora mediada por la activación de KOR de la señalización dopaminérgica excesiva en las vías de recompensa . [8] [ verificación fallida ]
Otros
Se conocen otros efectos de la activación de KOR:
La activación del KOR parece antagonizar muchos de los efectos del MOR, incluyendo analgesia , tolerancia , euforia y regulación de la memoria . [27] La nalorfina y el nalmefeno son antagonistas duales del MOR y agonistas del KOR que se han utilizado clínicamente como antídotos para la sobredosis de opioides , aunque el papel específico y la importancia de la activación del KOR en esta indicación, si la hay, son inciertos. En cualquier caso, sin embargo, los agonistas del KOR notablemente no afectan el impulso respiratorio y, por lo tanto, no revierten la depresión respiratoria inducida por la activación del MOR . [28]
Los agonistas de KOR suprimen el picor y el agonista selectivo de KOR, nalfurafina, se utiliza clínicamente como antipruriginoso (medicamento contra el picor).
La eluxadolina es un agonista de KOR restringido periféricamente, así como un agonista de MOR y un antagonista de DOR que ha sido aprobado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea . La asimadolina y la fedotozina son agonistas de KOR selectivos y de restricción periférica similar que también se investigaron para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y, según se informa, demostraron al menos cierta eficacia para esta indicación, pero finalmente nunca se comercializaron.
Los agonistas de KOR son conocidos por sus efectos diuréticos característicos , debido a su regulación negativa de la vasopresina , también conocida como hormona antidiurética (ADH). [29]
Quadazocina : no selectiva; antagonista silencioso; preferencia por κ 2
RB-64 (22-tiocianatosalvinorina A): agonista de la proteína G con un factor de sesgo de 96; antagonista de la β-arrestina [46]
Zyklophin – antagonista peptídico selectivo; análogo de la dinorfina A
Agonistas naturales
Hierbas aromáticas
El mentol, un compuesto natural que se encuentra en numerosas especies de menta (incluida la menta piperita , la hierbabuena y la menta acuática ), es un agonista débil de KOR [56] debido a sus efectos antinociceptivos o bloqueadores del dolor en ratas. Además, las mentas pueden desensibilizar una región a través de la activación de los receptores TRPM8 (el receptor del mentol o del "frío"). [57]
Salvia divinorum
El compuesto clave de Salvia divinorum , la salvinorina A , es conocido como un potente agonista de KOR de acción corta. [19] [58] [59]
Ibogaína
Utilizada para el tratamiento de la adicción en algunos países, la ibogaína se ha convertido en un icono de la gestión de la adicción en ciertos círculos clandestinos. A pesar de su falta de propiedades adictivas, la ibogaína está catalogada como un compuesto de la Lista I en los EE. UU. porque es una sustancia psicoactiva , por lo que se considera ilegal poseerla bajo cualquier circunstancia. La ibogaína también es un agonista de KOR [60] y esta propiedad puede contribuir a la eficacia antiadictiva de la droga. [61]
Papel en el tratamiento de la adicción a las drogas
Los agonistas de KOR han sido investigados por su potencial terapéutico en el tratamiento de la adicción [64] y la evidencia apunta a que la dinorfina , el agonista endógeno de KOR, es el mecanismo natural de control de la adicción del cuerpo. [65] El estrés/abuso infantil es un predictor bien conocido del abuso de drogas y se refleja en alteraciones de los sistemas MOR y KOR. [66] En modelos experimentales de "adicción" también se ha demostrado que el KOR influye en la recaída inducida por estrés en la conducta de búsqueda de drogas. Para el individuo dependiente de drogas, el riesgo de recaída es un obstáculo importante para dejar de consumir drogas. Informes recientes demostraron que los KOR son necesarios para la reanudación inducida por estrés de la búsqueda de cocaína. [67] [68]
Una zona del cerebro más fuertemente asociada con la adicción es el núcleo accumbens (NAcc) y el cuerpo estriado , mientras que otras estructuras que se proyectan hacia y desde el NAcc también desempeñan un papel crítico. Aunque se producen muchos otros cambios, la adicción a menudo se caracteriza por la reducción de los receptores D2 de dopamina en el NAcc. [69] Además de la baja unión de D2 al NAcc, [ 70] [71] también se sabe que la cocaína produce una variedad de cambios en el cerebro de los primates, como el aumento del ARNm de prodinorfina en el putamen caudado (cuerpo estriado) y la disminución del mismo en el hipotálamo , mientras que la administración de un agonista de KOR produjo un efecto opuesto que provocó un aumento de los receptores D2 en el NAcc. [72]
Además, mientras que las víctimas de sobredosis de cocaína mostraron un gran aumento en los KOR (duplicado) en el NAcc, [73] se ha demostrado que la administración de agonistas de KOR es eficaz para disminuir la búsqueda y la autoadministración de cocaína. [74] Además, mientras que el abuso de cocaína está asociado con una menor respuesta de prolactina, [75] la activación de KOR provoca una liberación de prolactina , [76] una hormona conocida por su importante papel en el aprendizaje, la plasticidad neuronal y la mielinización. [77]
También se ha informado que el sistema KOR es fundamental para la búsqueda de drogas inducida por estrés. En modelos animales, se ha demostrado que el estrés potencia la conducta de recompensa de la cocaína de una manera dependiente del opioide kappa. [78] [79] Estos efectos probablemente sean causados por el ansia de drogas inducida por estrés que requiere la activación del sistema KOR. Aunque parezca paradójico, es bien sabido que el consumo de drogas produce un cambio de la homeostasis a la alostasis . Se ha sugerido que la disforia inducida por la abstinencia o la disforia inducida por estrés puede actuar como una fuerza impulsora por la cual el individuo busca alivio a través del consumo de drogas. [80] Las propiedades gratificantes de la droga se alteran, y está claro que la activación de KOR después del estrés modula la valencia de la droga para aumentar sus propiedades gratificantes y causar la potenciación de la conducta de recompensa, o el restablecimiento de la búsqueda de drogas. La activación inducida por estrés de los KOR probablemente se deba a múltiples mecanismos de señalización. Los efectos del agonismo de KOR en los sistemas de dopamina están bien documentados, y trabajos recientes también implican a la cascada de la proteína quinasa activada por mitógeno y pCREB en conductas dependientes de KOR. [40] [81]
Mientras que las drogas de abuso predominantes examinadas han sido la cocaína (44%), el etanol (35%) y los opioides (24%). [82] Como se trata de diferentes clases de drogas de abuso que actúan a través de diferentes receptores (aumentando la dopamina directa e indirectamente, respectivamente), aunque en los mismos sistemas, producen respuestas funcionalmente diferentes. Conceptualmente, entonces, la activación farmacológica de KOR puede tener efectos marcados en cualquiera de los trastornos psiquiátricos (depresión, trastorno bipolar, ansiedad, etc.) así como en varios trastornos neurológicos (es decir, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington). [6] [83] No solo las diferencias genéticas en la expresión del receptor de dinorfina son un marcador de dependencia del alcohol , sino que una dosis única de un antagonista de KOR aumentó notablemente el consumo de alcohol en animales de laboratorio. [84] Existen numerosos estudios que reflejan una reducción en la autoadministración de alcohol, [85] y también se ha demostrado que la dependencia de la heroína se trata eficazmente con agonismo KOR al reducir los efectos gratificantes inmediatos [86] y al provocar el efecto curativo de regulación positiva (aumento de la producción) de MOR [87] que se han regulado negativamente durante el abuso de opioides.
Las propiedades anti-recompensa de los agonistas de KOR están mediadas a través de efectos tanto a largo como a corto plazo. El efecto inmediato del agonismo de KOR conduce a la reducción de la liberación de dopamina en el NAcc durante la autoadministración de cocaína [88] y a largo plazo regula al alza los receptores que han sido regulados a la baja durante el abuso de sustancias, como el MOR y el receptor D 2 . Estos receptores modulan la liberación de otros neuroquímicos como la serotonina en el caso de los agonistas MOR y la acetilcolina en el caso del D 2 . Estos cambios pueden explicar la remisión física y psicológica de la patología de la adicción. Los efectos más prolongados del agonismo de KOR (30 minutos o más) se han relacionado con la potenciación inducida por estrés dependiente de KOR y el restablecimiento de la búsqueda de drogas. Se plantea la hipótesis de que estos comportamientos están mediados por la modulación dependiente de KOR de la dopamina , la serotonina o la norepinefrina y/o mediante la activación de las vías de transducción de señales descendentes.
Cabe destacar que, si bien la activación de KOR bloquea muchas de las respuestas conductuales y neuroquímicas provocadas por las drogas de abuso, como se indicó anteriormente, estos resultados son indicativos de que los estados afectivos negativos inducidos por KOR contrarrestan los efectos gratificantes de las drogas de abuso. Esto implica que el sistema KOR/dinorfina es un sistema anti-recompensa, respaldado por el papel de la señalización de KOR y el estrés, que media tanto la potenciación inducida por el estrés de la recompensa de la droga como el restablecimiento inducido por el estrés de la conducta de búsqueda. [6] [83] Esto, a su vez, aborda lo que se pensaba que era paradójico anteriormente. Es decir, más bien, la señalización de KOR se activa/regula positivamente por el estrés, las drogas de abuso y la administración de agonistas, lo que resulta en un estado afectivo negativo. Como tal, la adicción a las drogas se mantiene mediante la evitación de los estados afectivos negativos que se manifiestan en estrés, ansia y abstinencia de la droga. [89] En consonancia con los estados afectivos negativos inducidos por KOR y su papel en la adicción a las drogas, los antagonistas de KOR son eficaces para bloquear el afecto negativo inducido por la abstinencia de drogas y para disminuir la ingesta intensificada de drogas en ensayos preclínicos que implican un acceso prolongado a las drogas. [6] [83] [82] Clínicamente ha habido pocos avances para evaluar los efectos de los antagonistas de KOR debido a los efectos adversos y los perfiles farmacológicos indeseables para las pruebas clínicas (es decir, vida media larga, biodisponibilidad deficiente). Más recientemente, un antagonista de KOR selectivo y de alta afinidad, LY2456302 , fue bien tolerado en pacientes con CUD. [90] Mostrando viabilidad, un ensayo posterior de prueba de mecanismo evaluó el potencial de JNJ-67953964 (anteriormente LY2456302) para tratar la anhedonia en un ensayo doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado en pacientes con anhedonia y un trastorno del estado de ánimo o ansiedad. [91] El antagonista de KOR aumentó significativamente la activación del estriado ventral fMRI durante la anticipación de la recompensa mientras que acompañado de efectos terapéuticos sobre las medidas clínicas de anhedonia, refuerza aún más la promesa del antagonismo de KOR y la evaluación continua del impacto clínico. [91] Además, un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con trastorno por consumo de cocaína (CUD) que utilizó un radioligando agonista selectivo de KOR [ 11 C]GR103545 mostró que los individuos con CUD con mayor disponibilidad de KOR eran más propensos a la recaída inducida por estrés. [92] Una exploración PET posterior después de una borrachera de cocaína de tres días mostró una disminución en la disponibilidad de KOR, interpretada como un aumento de la dinorfina endógena que compite con el radioligando en los sitios de unión de KOR. [92]En conjunto, estos hallazgos respaldan el estado afectivo negativo y además implican al sistema KOR/dinorfina clínica y terapéuticamente relevante en humanos con TCC. En conjunto, en la adicción a las drogas, el sistema KOR/dinorfina está implicado como un mecanismo homeostático para contrarrestar los efectos agudos de las drogas de abuso. El consumo crónico de drogas y el estrés regulan al alza el sistema, lo que a su vez conduce a un estado desregulado que induce estados afectivos negativos y reactividad al estrés. [83]
Los modelos tradicionales de la función de los KOR en la adicción a las drogas han postulado que la señalización de los KOR está asociada con la disforia y la aversión, que se cree que subyacen a la exacerbación de la adicción inducida por el estrés. Sin embargo, investigaciones recientes en modelos animales han propuesto modelos alternativos, lo que sugiere que las respuestas mediadas por los KOR pueden no actuar directamente sobre los sistemas de valencia negativa, sino modular procesos relacionados, como el procesamiento de la novedad. [93] [94] Los estudios en humanos llegan a conclusiones similares de que los KOR pueden modular varios aspectos del procesamiento de la recompensa de una manera que es independiente de la valencia hedónica que tradicionalmente se les atribuye. [95] [96] Esto amplía la comprensión potencial de los KOR en la adicción más allá de un marco unidimensional, lo que implica su papel en comportamientos complejos y enfoques de tratamiento que no se alinean estrictamente con el estrés o la aversión. Estas perspectivas emergentes pueden informar el desarrollo de nuevas farmacoterapias dirigidas a los KOR para el tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias, ya que resaltan el papel multifacético del receptor en la adicción.
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Enlaces externos
"Receptores opioides: κ". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 23 de febrero de 2014. Consultado el 23 de julio de 2007 .
